高强度聚焦超声治疗胰腺癌、肝癌的研究进展

高明生，陈拥军，姚勇，奉镭

重庆医科大学附属遂宁市中心医院消化内科，四川 遂宁 629000

多学科综合治疗（multiple disciplinary team，MDT）是临床上治疗肿瘤的一贯宗旨，对于错失手术时机的中晚期肝癌、胰腺癌患者多采用姑息性治疗，包括放疗、化疗、介入、靶向、免疫、中医中药等，高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）具有无创、安全、有效、可重复等特点，因此，其在胰腺癌、肝癌治疗中日益受到重视。但上述单独治疗均较以难获得良好的临床效果，合理的联合治疗可以实现优势互补，降低不良反应发生率，从而提高患者的疗效。因此，本文就HIFU治疗胰腺癌、肝癌的研究进展进行分析、综述，以期为临床治疗提供新思路，让众多患者从中获益。

1 HIFU的治疗原理

HIFU利用超声波的可聚焦性及在人体组织中的优良穿透性，在影像监控系统的引导下精准定位靶标，利用能量转化设备将超声波的机械效应转化为热融效应使靶细胞发生凝固性坏死，空化效应产生的微小空化泡瞬间崩解，释放出的高温高压破坏靶细胞，但不损伤周边正常结构，从而实现无创治疗的目的。

2 胰腺癌

胰腺癌是一种起病隐匿、恶性程度极高的肿瘤，确诊时约80%的患者已处于中晚期，失去了根治性手术的最佳时机。对于无法进行根治性手术、对放化疗不敏感、无法耐受放化疗不良反应的患者，HIFU治疗不失为一种较好的选择。HIFU治疗胰腺癌的机制：胰腺癌纤维成分丰富，中心为乏氧细胞，有利于超声能量沉积，HIFU治疗形成的凝固性坏死及纤维化能有效阻止肿瘤细胞播散和转移；HIFU消融产生大量肿瘤碎片导致肿瘤抗原暴露并刺激抗肿瘤细胞因子产生，刺激宿主产生强烈特异性抗肿瘤免疫反应；HIFU通过影响信号转导及转录激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）/pSTAT3蛋白表达或下调miRNA-1297抑制磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）表达并阻断蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）信号通路来抑制胰腺癌发展。

2.1 HIFU单独治疗

祝宝让等对接受HIFU治疗的83例胰腺癌患者进行回顾性分析，HIFU治疗的消融有效率为83.1%、疼痛缓解率为97.6%、中位生存期为9.9个月、介入放射学会（Society of Intervention Radiology，SIR）A/B级并发症发生率为97.7%（无致死、致残患者）。余怡等研究发现，HIFU治疗后胰腺肿瘤血供减少，糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平下降，中位生存期为10.4个月。郭校银研究发现，对于侵犯或压迫胰周血管的胰腺癌，HIFU消融并未对所侵犯或压迫的血管造成血管形态学、血流动力学方面的影响，未发生血管破裂、血栓形成、血管闭塞等不良事件。HIFU治疗胰腺癌消融率较高、安全性较好，可减轻肿瘤负荷、抑制肿瘤生长、延长生存期，可以作为中晚期胰腺癌患者新的辅助治疗，并为联合其他治疗奠定了坚实的基础。

约90%中晚期胰腺癌患者存在长期顽固性疼痛，严重影响其生活质量。HIFU发挥镇痛作用的机制：消融减瘤降低胰腺包膜紧张度和对腹膜后神经丛的压迫；热损伤使神经细胞变性，空化效应影响膜电位和离子通道，从而阻断痛觉传导；直接损毁相应神经节及神经丛阻断痛觉传导通路；下调PGE2和降钙素基因相关肽的表达水平。门建涛等使用HIFU治疗11例胰腺癌顽固性疼痛患者，治疗前，患者均服用强阿片类止痛药物，视觉模拟评分表（visual analogue scale，VAS）评分为（7.1±2.2）分；治疗后，2例患者停用强阿片类药物，9例患者服用强阿片类药物剂量显著减少、VAS评分为（3.2±1.3）分，患者顽固性疼痛显著缓解，且整个治疗过程无严重并发症发生。Marinova等的前瞻性临床研究表明，HIFU的镇痛效果显著且迅速，大部分晚期胰腺癌患者在接受HIFU治疗后的几天内即能停止服用阿片类药物，有效缓解疼痛率达87.5%，平均维持缓解时间为10周，且未发生严重并发症。HIFU通过多种机制有效缓解患者疼痛，重复性好，不良反应少，克服了药物镇痛的呼吸抑制、易成瘾等，有一定的临床使用优势。

2.2 HIFU联合化疗

化疗治疗胰腺癌已达成共识，但胰腺癌常高表达多重耐药基因，多耐药问题愈加明显，寻求一种有效的联合方案值得研究。张旺利等使用HIFU联合化疗治疗55例晚期胰腺癌，化疗组、化疗+HIFU组病情缓解率分别为16.36%、30.91%，病情控制率分别为72.27%、85.45%，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；治疗后，两组患者甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、CA19-9、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平均下降，但化疗+HIFU组下降更明显（P﹤0.05）。石乔等纳入15篇RCT共718例中晚期胰腺癌进行Meta分析，吉西他滨联合HIFU治疗的有效率、收益率、半年生存率、1年生存率均明显高于吉西他滨或HIFU单独治疗。吉西他滨化疗不良反应较大、耐药率较高，且在缩小肿瘤减轻瘤负荷、缓解顽固性疼痛方面更是欠佳。HIFU联合化疗的增效机制：HIFU通过空化效应打破肿瘤细胞的间质屏障，增加肿瘤局部血流灌注，增强化疗药物的渗透作用，进而提高局部化疗药物浓度；HIFU产生的微观流动效应可促进化疗药物主动扩散到肿瘤细胞中，有效提高化疗药物的递送效率；在HIFU高温作用下，使对化疗药物不敏感的中心乏氧细胞在内的肿瘤细胞膜通透性及化疗敏感性均大幅提高，还可刺激热休克蛋白的合成从而增强免疫系统功能；中晚期胰腺癌患者多已发生血液转移、淋巴转移，仅行HIFU局部消融治疗作用有限，化疗可对转移性肿瘤细胞及HIFU消融后残留的肿瘤细胞进行持续性杀伤。

HIFU联合化疗治疗中晚期胰腺癌疗效确切，能有效缓解临床症状，控制病情进展，改善肿瘤血清学指标，明显优于单独化疗或HIFU治疗，且联合后不良反应并未增加，有一定的临床使用价值。

2.3 HIFU联合放疗

HIFU联合放疗也给中晚期胰腺癌患者带来了一定的临床获益。施琦等将HIFU联合螺旋断层调强放疗治疗50例胰腺癌，联合组治疗后CA19-9、DJ-1、miRNA-155较单纯放疗组下降明显（P﹤0.01），联合组的疼痛完全缓解率为89%，食欲体重均有不同程度的改善，而单纯放疗组疼痛、食欲、体重均无明显改善；联合组治疗后出现胰腺炎、一过性低热、血糖升高等症状，经积极治疗均好转。DJ-1、miRNA-155在胰腺癌中高表达，与肿瘤耐药、转移、侵袭、复发及不良预后密切相关，HIFU联合螺旋断层调强放疗后表达水平显著下降，说明联合治疗可有效杀伤肿瘤细胞，改善患者预后。螺旋断层调强放疗通过三维适形技术可精准定位靶区，有效控制放射剂量，与HIFU联合后其靶向性、安全性进一步提高，可更加有效避免伤及周围组织。

李婧研究发现HIFU联合放疗治疗晚期胰腺癌，神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、原肌球蛋白受体激酶A（tropomyosin receptor kinase A，TrkA）、原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）等神经浸润相关分子水平明显低于单纯放疗组（P﹤0.01），而自然杀伤（natural killer，NK）细胞、CDT细胞、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）水平均明显高于单纯放疗组（P﹤0.01）。胰腺癌细胞沿神经浸润性生长造成顽固性疼痛，NGF等神经浸润相关分子参与其中，HIFU治疗后NGF等水平下降，说明HIFU联合放疗可抑制胰腺癌细胞的神经浸润，从而减轻患者的疼痛。NK细胞、CDT细胞、TNF-α、IFN-γ是抗肿瘤免疫的重要屏障，这些细胞因子水平上升说明HIFU联合放疗可增强机体的抗肿瘤免疫效应。

2.4 HIFU联合中医中药治疗

中医药通过多靶点免疫调控全方位调理人体机能，HIFU则可实现局部精准治疗，整体与局部治疗相结合，传统中医和现代医学相结合，二者相辅相成、优势互补为患者提供更多临床获益。张爱红探讨了HIFU联合调脾抑胰方（联合组）与单独使用HIFU（对照组）治疗晚期胰腺癌的疗效，联合组患者总有效率为77.4%，明显高于对照组的41.9%；治疗后，两组患者CA19-9、CEA、白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10水平均下降，TNF-α、IFN-γ水平均上升，且联合组较对照组变化更明显；随访1年后，联合组患者病死率为22.6%，低于对照组的48.4%，无进展生存期为（149±20）d，长于对照组的（118±19）d，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。表明调脾抑胰方中的多位中药可增强网状内皮系统吞噬功能，下调炎症因子水平，上调抗肿瘤因子水平等，与HIFU联合能更加有效杀伤肿瘤细胞，提高患者的生存率，延长其生存期。

李娜等研究了HIFU联合调肝理脾化积方（联合组）与吉西他滨（对照组）治疗晚期胰腺癌的疗效，治疗后1、3、6个月，联合组患者的临床受益率分别为64.29%、63.16%、50.00%，均明显高于对照组的48.15%、40.00%、44.44%，差异均有统计学意义（P﹤0.01）；联合组患者生活质量核心量表（quality of life questionnaire core 30，QLQ-C30）评分高于对照组，差异有统计学意义（P﹤0.05）。表明HIFU联合调肝理脾化积方可明显改善临床症状，提高患者的生活质量。

3 肝癌

肝癌的治疗措施包括外科手术，介入治疗[经导管动脉栓塞化疗术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗术（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）]、消融治疗、放化疗、靶向治疗、免疫治疗、中医中药治疗等。原发性肝癌早期症状不典型，约60%的患者初诊时已处于中晚期，且多伴随肝功能损伤、门静脉癌栓（portalvein tumor thrombosis，PVTT）、转移等，无法实施根治性手术治疗，此时无创、安全、重复性好的HIFU治疗就彰显出一定的优势。

3.1 HIFU单独治疗

曹心宇和徐海燕利用HIFU治疗80例原发性中晚期肝癌患者，治疗后2周，AFP水平显著下降，NK细胞活性、淋巴因子激活的杀伤（lymphokine-activated killer cell，LAK）细胞活性、IL-2均显著升高，15例肝功能Child-Pugh评分由A级升至B级；治疗后3个月，VAS、卡氏功能状态（karnofsky performance status，KPS）评分均较治疗前显著改善，复查增强CT显示，原肿瘤病灶无强化、回声减弱、体积缩小、血供信号减弱。蒲铀等将HIFU用于治疗邻近大血管的肝癌患者60例，治疗后1个月，AFP显著下降，64.1%的患者达到完全消融，35.9%的患者消融率大于50%，术后复查增强MRI显示，邻近肝癌大血管血流灌注良好，一过性转氨酶升高、肝区疼痛、发热等不良反应经治疗均好转，未出现邻近大血管破裂、血栓形成等严重并发症。李捷等的研究比较了HIFU、氩氦刀冷冻消融、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）治疗小肝癌的效果，治疗后1个月肿瘤完全消融率分别为90%、89%、94%，治疗后3年总生存率分别为59.4%、58.9%、60.4%，差异均无统计学意义（P﹥0.05），三组患者治疗后均未发生严重并发症，但HIFU组平均住院费用（3.0±1.2）万元低于氩氦组（3.2±1.2）万元及RFA组的（3.6±1.3）万元。表明HIFU、氩氦刀冷冻消融、RFA治疗小肝癌均安全有效，但HIFU平均住院费用较低。

约90%晚期肝癌患者发生PVTT，若不积极治疗可在数月内死亡，PVTT多采用联合治疗模式，如HAIC+免疫治疗+靶向治疗、TACE+免疫治疗+靶向治疗等，HIFU作为一种非侵入性治疗方法为肝癌的治疗开辟了新的途径。HIFU消融使PVTT体积缩小从而改善门静脉血流，缓解门静脉高压，改善肝脏功能，减少癌栓所致的肝内外转移。HIFU更适于孤立型PVTT和Ⅰ级分支PVTT的治疗，对于癌栓体积较大者治疗效果较差，还有损伤门静脉的可能。谌浩等利用TACE联合HIFU治疗原发性巨块型肝癌合并PVTT，TACE联合HIFU组（41例）治疗PVTT的有效率为48.8%，明显高于TACE组（40例）的17.5%（P=0.003）；联合组、TACE组患者中位生存期分别为8、4个月，联合组患者术后KPS评分高于TACE组，生活质量评分显著优于TACE组；联合组患者术后出现的转氨酶升高、消化系统不良反应、肝区疼痛等整体可控，未出现肿瘤破裂、脏器穿孔等严重并发症，表明TACE联合HIFU治疗PVTT安全有效，可改善患者的生活质量，延长其生存期。

中晚期肝癌患者肝脏储备功能差，多器官功能下降，PVTT，远处转移，对放化疗、生物治疗耐受性差。HIFU通过瞬时高温使肿瘤发生凝固性坏死，切断肿瘤滋养血管，空化效应破坏肿瘤细胞膜等多种途径杀灭肿瘤细胞，HIFU治疗后患者的肝功能、癌痛、腹胀等均有所好转，还可纠正肿瘤导致的免疫系统紊乱，促进监视、防御、调控等免疫稳态的形成，从而提升机体对肿瘤的免疫能力。对于治疗棘手的PVTT、邻近大血管肝癌，HIFU治疗也是安全、有效的，且HIFU治疗较RFA等治疗有着更佳的费用-效益比，HIFU为中晚期肝癌拓宽了治疗途径。

3.2 HIFU联合介入治疗

方敏洁等研究了HIFU联合TACE治疗中晚期肝癌，联合组患者免疫功能指标CD3、CD4、CD4/CD8升高程度明显高于单纯TACE组，联合组、单纯TACE组患者临床受益率分别为78.33%、56.06%，联合组患者1年生存率、2年生存率、中位生存期分别为68.33%、51.67%、（27.00±2.18）个月显著优于单纯TACE组的50.00%、33.33%、（14.00±1.28）个月，两组患者均无严重并发症发生。由此可见，HIFU联合TACE可提升中晚期肝癌患者的免疫功能和抗肿瘤效能，其机制可能为TACE增加了HIFU靶区能量沉积，靶区高温提高了化疗药物的渗透性和敏感性，肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用被解除，二者协同用于中晚期肝癌的治疗安全有效，值得进一步研究其临床价值。

张大为等将中晚期原发性肝癌分为HIFU组（28例）、HIFU联合I组（32例），HIFU联合I组患者总缓解率、消化道出血发生率、肿瘤复发率、肿瘤转移率、2年生存率分别为84.38%、3.13%、9.38%、6.25%、50.00%，显著优于HIFU组的60.71%、14.29%、32.71%、21.43%、25.00%。表明I植入后可在靶区持续发射较高剂量的X射线、γ射线直接杀伤肿瘤细胞，还可通过影响肿瘤细胞周期和代谢等途径叠加抗肿瘤效应，还克服了常规化疗对中央乏氧细胞放射抗拒的不足，I离子杀伤直径在1.7 cm左右，故对周围正常肝组织影响小。HIFU联合I是两种微创治疗的有机结合，二者治疗效应的叠加使其在综合缓解病情、降低肿瘤复发和转移、延长生存期方面较单纯HIFU治疗优势更加明显，值得临床医师持续关注。

马铭和谢明瑞将HIFU（单纯组，61例）、HIFU联合微波消融（联合组，61例）治疗大肝癌进行了对比研究，联合组患者总有效率为68.9%、生存期为（31.44±4.29）个月，明显优于单纯组的49.2%、（25.63±4.89）个月（P﹤0.05）；治疗后，两组患者肝区疼痛、骨髓抑制、肝功异常、消化道反应等不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。已有研究证实HIFU、微波消融治疗肝癌的有效性、安全性，二者各有优缺点，当肿瘤直径大于3 cm、肿瘤形态及消融区域不规则时微波消融不完全，此时治疗焦域大、适形度高的HIFU可完美替代微波消融，而对于超出HIFU焦域的残留病灶采用微波消融则可实施精准补充治疗，从而实现肿瘤最大化消融。HIFU联合微波消融有着更高的有效率、消融率，延长了患者的生存期，临床疗效最大化的同时并不增加不良反应，值得进一步探索研究。

3.3 HIFU联合中医中药治疗

中医中药治疗肝癌历史久远，但学者们从未停止探索，HIFU联合中医中药治疗肝癌是中国特有的创新性治疗方法。王宇立等将原发性肝癌分为抗癌2号方加减联合HIFU组（50例）和对照组（62例，单独给予抗癌2号方），治疗后，联合组患者KPS评分、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分均明显高于对照组（P﹤0.01）；联合组患者瘤体控制有效率、稳定率分别为11.9%、66.7%，均明显高于对照组的0%、71.4%（P﹤0.01）；联合组的半年、1年、2年生存率分别为86.00%、54.00%、24.00%，均高于对照组的79.03%、41.94%、21.00%（P﹤0.05）。付利然等研究了HIFU联合复方苦参注射液治疗中晚期肝癌的疗效，联合组（64例）患者实体瘤疗效评定总有效率为59.37%，高于单纯HIFU组（64例）的34.38%（P﹤0.05）；联合组患者疼痛、腹胀、黄疸、发热症状改善的总有效率分别为86.48%、100%、66.67%、72.00%，均高于单纯HIFU组的68.58%、63.64%、57.90%、64.28%（P﹤0.05）。表明合理配伍的中药方剂含有的多种有机抗肿瘤成分可诱导肿瘤细胞凋亡、增强免疫细胞活性，与HIFU联合治疗原发性肝癌可显著改善患者的临床症状，降低肿瘤负荷，延长生存期，且无严重不良反应及并发症。

4 HIFU联合增效剂

HIFU治疗较大肿瘤时需增加辐照剂量，延长辐照时间，超声增效剂可改变组织声场环境，利于超声能量沉积，降低空化阈值，从而提高HIFU消融效率，安全、高效、无毒的超声增效剂值得研究和探索。

相较于传统超声微泡造影剂的半衰期短、需多次给药、直径大、穿透性差、存在异位栓塞风险、稳定性差等，脂质包裹1，1，2-三氯三氟乙烷相变纳米微球作用时间长、穿透性强、稳定性好，更适于HIFU增效治疗。陈宗桂等将脂质包裹1，1，2-三氯三氟乙烷相变纳米微球作用于离体牛肝组织和在体新西兰大白兔肝脏组织，探究其对HIFU消融的增强效应，结果显示，离体实验组（4例）凝固性坏死体积、能效因子、强回声区体积分别为空白对照组（4例）的2.41、2.30、1.95倍；在体实验组（4例）凝固性坏死体积、能效因子、强回声区体积分别为空白对照组（4例）的5.26、5.08、2.67倍，该实验表明，脂质包裹1，1，2-三氯三氟乙烷相变纳米微球可显著增强HIFU的消融效应。

任春蓉等研究了载10-羟基喜树碱（10-hydroxy camptothecin，10-HCPT）叶酸受体靶向相变纳米粒（folic acid receptor-targeted 10-hydroxy camptothecin-loaded phase-change nanoparticle contrast agent，FR-HCPT-PNPCA）造影剂联合HIFU治疗裸鼠肝癌的效果，结果显示，FR-HCPT-PNPCA+HIFU治疗组肿瘤细胞增殖率最低而凋亡率最高、消融范围最大（P﹤0.05）。FR-HCPT-PNPCA克服了传统微泡造影剂容易导致焦域外损伤的缺点，能在肿瘤靶区定向富集，叶酸受体使其与肿瘤细胞的黏附力更强，同时靶向释放所载10-HCPT进一步杀伤残留肿瘤细胞。FR-HCPT-PNPCA兼有增强HIFU消融能力和靶向运输化疗药物的作用，不失为一种较理想的HIFU增效剂。

蒋富杰等使用基因工程改造非致病性大肠杆菌BL21菌株使其表达气体囊泡（gas vesicle，GVs），将其由静脉注入荷瘤小鼠体内，与对照组（BALB/c小鼠）一起进行HIFU消融，结果发现凝固性坏死体积、病理组织损伤程度均高于对照组，研究发现，经静脉注入小鼠体内的非致病性大肠杆菌可被快速地清除，并未对肝肾等重要脏器造成损失。增效机制为改造后的非致病性大肠杆菌BL21依然可利用其良好的靶向肿瘤乏氧能力定植于肿瘤组织，其体内表达的GVs可增强HIFU的空化效应和热效应从而提升HIFU的消融效率，该研究为构建新型自带增效物质的HIFU生物靶向增效剂奠定了基础。叶和敏等成功制备了一种可包埋抗肿瘤药物的金属有机纳米粒（GOD-MnO-Fe-DOX nanoparticle，GMFDNP），动物模型证实，其可提高HIFU的消融能力，携带的抗肿瘤药物还可杀灭残留肿瘤细胞，且生物相容度高，无残留毒性，值得进一步深入研究。增效剂提升HIFU消融效率值得肯定，动物模型实验为临床应用提供了一定的理论支撑，但尚无大样本临床研究数据的支持，还需要进行更深入、更精细、更广泛地研究以期早日应用于临床。

5 小结与展望

目前超声作为HIFU治疗中的影像引导设备无法适时测量靶区温度，给治疗医师在超声功率的选择方面带来了困扰，有学者提出MRI引导下的HIFU，MRI通过相关参数的设定可以准确评估靶区温度，还可以提供高分辨率图像，有助于治疗医师选择超声功率及缩短治疗时间。HIFU需克服的问题包括声路组织和腔内气体的影响，治疗焦域无法一次性全覆盖瘤体，呼吸运动对精准定位的影响，超声辐照剂量与治疗效应的定量关系仍不确定等。随着声学工程、人工智能、计算机技术等发展的日新月异，必将为HIFU技术安全、有效地应用于临床提供更加坚实的理论基础。HIFU实现了治疗理念从微创到无创的跨越，随着5G时代的到来，多学科深度融合发展，相信不久的未来就能建立标准的HIFU诊疗体系，HIFU将为肿瘤的无创治疗揭开新的篇章。