双相障碍急性发作期患者认知功能损害及肠道菌群多样性变化与躁狂症状及认知功能的相关性分析*

李 菲，邵晓惠

1.惠州市第二人民医院精神科，广东 惠州 516000；2.广州市第一人民医院，广东 广州 510000

双相障碍（BD）属于临床上十分常见的精神疾病，患者的情感表现为高涨或低落，此为其主要的临床症状表现。且患者还存在认知功能受损，认知功能受损是双相障碍的重要症状表现，其存在于不同年龄、不同双相障碍类型以及不同疾病进展期中［1］。有研究发现，双相障碍急性发作期患者的肠道菌群呈现多样性变化。因患者的认知功能受损是双相障碍的重要症状表现，所以为了深入探讨双相障碍患者的肠道菌群多样性变化与躁狂症状及认知功能间的相关性，本次研究对双相障碍躁狂相患者的认知功能进行了有效评估，检测了患者肠道菌群的多样性变化，现具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究组：选取2019年2月—2019年11月于惠州市第二人民医院精神科住院的双相障碍躁狂相患者。纳入标准:（1）经简明国际神经精神障碍访谈检查（mini），符合ICD-10精神和行为障碍（双相障碍）的诊断标准，入院前3个月未使用过任何精神类药物者；（2）16岁≤年龄＜66岁者；（3）最近3个月持续使用抗生素类药物≤3 d者；（4）体重指数（BMI）为18.5～31.0 kg/m2者；（5）饮食情况基本无异者。排除标准:（1）伴有心脏、肝脏、肾脏或胃肠道等躯体性疾病者；（2）符合ICD-10中双相障碍之外的其他精神疾病诊断标准者；（3）具有精神病家族遗传史者。对照组：选取同期本地区健康志愿者。纳入标准:（1）16岁≤年龄＜66岁者；（2）最近3个月持续使用抗生素类药物治疗≤3 d者；（3）BMI为18.5～31.0 kg/m2者；（4）饮食情况基本无异者。排除标准:（1）伴有心脏、肝脏、肾脏或胃肠道等躯体性疾病者；（2）符合ICD-10中任何一种精神疾病的诊断标准者；（3）具有精神病家族遗传史者。本次所有研究对象均已知情并签署了知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 所有研究对象入组当天询问其病史，进行躯体及精神检查，收集所有研究对象的临床资料，其中包括其性别、年龄、受教育年限、BMI、吸烟、饮酒、乳制品等饮食情况（其中乳制品对肠道菌群的影响最显著）。

1.2.2 量表评估 由1名经验丰富的精神科主治医师采用杨氏躁狂量表（YMRS）和精神分裂症认知功能成套测验共识版（MCCB）对所有患者的躁狂症状及认知功能进行有效评估，YMRS评分≥13分且蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）＜12分入研究组。MCCB量表共包括9项测试，对6个认知领域（知识、领会、应用、分析、综合和评价）进行评估。（1）信息处理速度：包括连线测验A、符号编码分测验、范畴流畅测验（动物命名）；（2）注意性/警觉性：即持续操作测验；（3）工作记忆（词语和非词语）：字母数字广度测验和韦克斯勒记忆量表第三版（空间广度分测验）；（4）言语学习和记忆：即刻回忆；（5）视觉学习：简短视觉空间记忆测验；（6）推理与问题解决能力：神经心理评估成套测验；（7）社会认知：Mayer-Salovey-Caruso情绪智商测验［2-5］。本研究因测验条件的限制，未对所有患者进行持续性测验；另有相关文献报道，MCCB不宜应用于对BD患者的社会认知功能进行评估［6］，故本次研究采用了MCCB中的6项测试，包括信息处理速度、注意性/警觉性、工作记忆（词语和非词语）、言语学习和记忆、视觉学习、推理与问题解决能力。

1.2.3 粪便标本的采集 入组后3 d内于晨间对所有研究对象的新鲜粪便标本进行采集，大约10 g左右，将其置于40 ml无菌采便盒中。粪便采集由1名接受了严格无菌操作培训的相关人员完成。

1.2.4 粪常规及粪便隐血的检验 粪便涂片应均匀涂抹，不可使菌体发生形状改变。染色时应将革兰阳性和阴性细菌着色反差控制好，革兰阳性菌呈现紫色，革兰阴性菌呈现浅红色，且涂片上不能存在渣滓等。涂片查菌群是通过油镜对染色的粪便涂片菌群像进行观察，通过观察细菌总数的形态特征、革兰阳性和阴性杆菌和球菌的比例，有无特别形态的细菌增多等对菌群的状况进行综合性判断。观察菌群涂片时首先需对细菌总数进行总体观察。观察涂片上细菌的数量是否增多。粪便中细菌数量与肠道菌群处于平衡还是失调状态，一般每油镜视野细菌总数在一个比较高的值，且变化程度较高，无法进行精准计数，同时也无此必要性。可采用比例概数法做出判断，细菌总数过多的情况不多见。菌群失调时细菌总数多处于正常状态、减少或消失，对粪便细菌总数进行有效评估。

1.2.5 统计学方法 所有数据均使用SPSS 22.0进行统计学分析。年龄、受教育年限、BMI、认知功能评分为计量资料以（±s）描述，两组间计量资料分析进行t检验。性别、吸烟、饮酒、制品、饮食、主食、油炸、腌制、排便次数、粪便性质为计数资料分析进行卡方检验；肠道菌群多样性变化与临床指标的相关性分析采用Pearson相关性分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组资料比较

研究组共纳入样本30例；对照组25例。纳入的55例研究对象，由于有10例未完成MCCB测验，剔除无效病例后，实际纳入研究的有效样本共45例（有效率81.82%），其中研究组28例；对照组17例。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组认知功能比较

研究组在简短精神分裂症认知评估及神经心理评估成套测验和即刻回忆的得分明显低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组认知功能比较（±s） 分

表2 两组认知功能比较（±s） 分

组别研究组（n=28）对照组（n=17）tP简短精神分裂症认知评估32.59±12.55 47.95±13.52-3.87＜0.05神经心理评估成套测验1.69±0.68 2.47±0.59-3.92＜0.05即刻回忆18.76±5.62 24.13±4.55-3.33＜0.05

2.3 粪常规及粪便隐血的检验结果

对粪便标本同时做常规检验与隐血试验。通过检验，研究组革兰阳性杆菌、革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌、革兰阴性球菌的比例分别为87%、56%、37%、16%，显著多于对照组的55%、26%、9%、5%，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组每油浸镜视野细菌数显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 粪常规及粪便隐血的检验结果

2.4 肠道菌群多样性变化与临床指标的相关性分析

2.4.1 肠道菌群多样性与人口学特征的相关性分析 对两组比较中存在显著差异的菌群多样性与患者年龄、受教育年限及BMI进行相关性分析发现，肠道菌群的多样性与患者年龄呈正相关（r=0.39，P＜0.05）。

2.4.2 肠道菌群多样性与躁狂症状严重程度及认知功能的相关性分析 双歧杆菌属的多样性与YMRS总分呈负相关（r=-0.49，P＜0.05）；双歧杆菌属的多样性与信息处理速度评分呈负相关（r=-0.50，P＜0.05）。

3 讨论

研究组患者肠道菌群中双歧杆菌属的多样性变化原因可能在于：（1）双歧杆菌属在不同疾病中的占比不同可能是其下级分类菌株占比不同造成的，笔者推测，不同疾病患者的肠道菌群与健康人相比，可能均存在双歧杆菌属菌株占比的明显减少。（2）菌群之间存在同生共死或此长彼消、此消彼长的关系，双歧杆菌属的多样性在不同疾病中占比的不同，可能受与其他菌群间的关系影响。以往研究报道，特发性肠道炎症性疾病患者相比健康人其肠黏膜相关的大肠杆菌多样性明显提升；其中肠道炎性疾病中的克罗恩病患者肠黏膜中存在侵袭性大肠杆菌，其可诱导巨噬细胞生成并复制肿瘤坏死因子（TNF），表明了肠道菌群可能通过炎症反应对双相障碍躁狂相产生影响。

本次研究结果显示，研究组的信息处理速度、言语学习和记忆、推理和问题解决能力均明显低于对照组。一项关于采用MCCB对我国双相障碍患者的认知功能进行评估的研究，发现严重双相Ⅰ型障碍患者的信息处理速度、注意警觉性、工作记忆、言语学习和记忆、视觉学习、推理和问题解决能力均明显低于健康人。然而，当前关于使用MCCB对双相障碍躁狂相患者的认知功能进行评估的研究甚少。其中一项关于我国双相障碍躁狂相患者的认知功能评估的研究结果显示，双相障碍躁狂相患者的言语学习和记忆能力均明显低于健康人。总而言之，本次研究结果显示，双相障碍躁狂相患者存在不同程度的认知功能受损。本次研究最后对研究组和对照组存在明显差异的肠道菌群多样性变化与患者的躁狂症状及认知功能间的相关性进行分析。笔者发现，双歧杆菌属的多样性变化与患者躁狂症状的严重程度呈显著负相关。此结果显示双歧杆菌属可能具有对良好情绪和不良情绪调节过程的保护性，属于一种肠道有益菌群。除此之外，笔者还发现双相障碍躁狂相患者肠道中双歧杆菌属的多样性与简短精神分裂症认知评估分呈负相关，此结果显示双歧杆菌属可能对双相障碍躁狂相患者的认知功能具有保护性。已有动物实验研究发现，给小鼠长期喂养双歧杆菌后，其在物体识别测验和迷宫测验中的分值升高，说明其学习和记忆能力获得提升，说明双歧杆菌属可有效改善认知功能［7］。最近又有新观念提出，认为肠道菌群是经肠脑轴（其中包括中枢神经系统、中枢内分泌系统及中枢免疫系统）对宿主的认知功能产生作用。相关研究发现肠道菌群会产生大量的影响中枢神经系统的代谢物，例如D-乳酸盐、氨（NH3）和挥发性脂肪酸（VFA）。存在认知功能受损和神经功能缺陷的慢性疲劳综合症（CFS）患者其粪便中产生的D-乳酸盐中肠球菌和链球菌的数量会增多，说明D-乳酸盐可调节患者的认知功能。除此之外，另有相关研究发现，一部分肠道菌群还会产生γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、肾上腺素、去甲肾上腺数（NE）和组胺等，这些物质可经肠道神经系统传递给至大脑，继而对患者的认知功能产生不同程度良好或不良影响［8］。当前，国内外尚未对肠球菌和链球菌与患者认知功能间的相关性进行研究，笔者计划在将来的工作和研究中深入探讨这两种细菌与患者认知功能的相关性。

综上所述，本次研究结果显示，双相障碍急性发作期患者的认知功能受损以及肠道菌群发生了多样性变化，患者肠道菌群的多样性变化与其躁狂症状及认知功能存在相关性。笔者计划在将来的研究中深入探讨三者之间的前因后果。