血清人附睾蛋白4和糖类抗原125联合检测对子宫内膜癌淋巴结转移的诊断价值

白云云，王世进，李 赟

(1.新乡医学院第一附属医院妇科，河南 卫辉 453100；2.北京核工业医院肿瘤科，北京 100012)

子宫内膜癌是女性生殖系统三大肿瘤之一，其主要发病人群为围绝经期女性[1-2]。子宫内膜癌患者的预后较差，病死率较高，5 a生存率不足35%；近年来，子宫内膜癌的患病率与病死率呈现逐年升高趋势[3-4]。尽管大部分子宫内膜癌可以在早期明确诊断，但仍有28%的子宫内膜癌患者确诊时处于中晚期[5]；淋巴结转移为其主要转移途径，且与预后密切相关[6]。人附睾蛋白4(human epididymal protein 4，HE4)为卵巢上皮性癌的肿瘤标志物，其在卵巢上皮性癌诊断中具有较强的特异性和敏感性[7]；有文献报道，HE4在子宫内膜癌患者血清中的水平也显著升高，是一种新的子宫内膜癌的肿瘤标志物[8]，其在子宫内膜癌中呈过度表达，与癌细胞的增殖、转移及复发有关[9-10]。糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是一种癌细胞表面糖蛋白分子，被广泛应用于全身肿瘤病情进展及复发的监测，但其敏感度及特异度相对较低[11-12]，在子宫内膜癌诊断中仅对晚期及复发患者有一定参考价值；ÜNSAL 等[13]报道，当CA125>35×103U·L-1时，子宫内膜癌淋巴结转移的可能性明显升高。以上研究提示，HE4和CA125在子宫内膜癌发生、发展中发挥着重要作用，但其对预测子宫内膜癌患者淋巴结转移的价值尚不明确。因此，本研究通过探讨HE4和CA125联合检测对子宫内膜癌患者淋巴结转移的诊断价值，旨在为子宫内膜癌患者淋巴结转移的预测提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年1月1日至2020年1月1日新乡医学院第一附属医院妇科收治的行规范手术治疗的91例子宫内膜癌患者为观察对象，年龄41～79(56.83±8.99)岁， 体质量指数(body mass index，BMI)21.86～33.60(27.76±5.90)kg·m-2；根据国际妇产科联盟大会(International Union of Obstetrics and Gynecology Congress，FIGO)手术-病理分期标准[11]，Ⅰ期43例，Ⅱ期24例，Ⅲ～Ⅳ期24例；组织学分级：G1 24例，G2 39例，G3 28例。纳入标准：(1)患者术前均经组织病理学检查确诊为子宫内膜癌；(2)患者入组前均未接受与本疾病相关的治疗；(3)患者的手术切除标本均经术后病理检查证实为子宫内膜样腺癌。排除标准：(1)伴有其他部位的恶性肿瘤；(2)伴有循环系统、神经系统、泌尿系统、内分泌系统等重大疾病；(3)伴有重症感染性疾病；(4)伴有盆腔子宫内膜异位症。本研究经新乡医学院第一附属医院伦理委员会批准，所有患者在手术治疗前知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标

1.2.1 一般临床特征收集患者的年龄、绝经状态、BMI、癌组织肌层浸润深度、淋巴结转移等临床资料。

1.2.2 血清HE4、CA125水平术前2～3 d非月经期，抽取患者空腹静脉血5 mL，置于未加抗凝剂的真空采血管，3 000 r·min-1离心5 min,采用电化学发光法以Roche Cobas e411自动化学发光分析仪(瑞士罗氏公司)测定血清中CA125和HE4的水平，试剂盒购自上海恒斐生物科技有限公司，操作严格按照试剂盒使用说明书操作步骤进行。HE4>150 pmol·L-1[14]为阳性，CA125>35×103U·L-1为阳性，联合检测时HE4>150 pmol·L-1且 CA125>35×103U·L-1为阳性；根据术后病理报告结果统计子宫内膜癌患者的肌层浸润深度、有无盆腹腔淋巴结转移，判定血清HE4、CA125水平单独及联合检测判断子宫内膜癌淋巴结转移的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值，采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析血清HE4、CA125单独及联合检测对子宫内膜癌淋巴结转移的诊断价值。灵敏度=真阳性病例数/(真阳性病例数+假阴性病例数)；特异度=真阴性病例数/(真阴性病例数+假阳性病例数)；阳性预测值=真阳性病例数/(真阳性病例数+假阳性病例数)；阴性预测值=真阴性病例数/(真阴性病例数+假阴性病例数)。

1.3 统计学处理应用SPSS 23.0统计软件进行统计分析。非正态分布的计量资料以中位数(本组上限～本组下限)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及ROC曲线下面积(area under curve,AUC)组间比较采用配对χ2检验或Fisher′s精确概率法；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者淋巴结转移情况91例患者中有淋巴结转移18例(19.78%)，无淋巴结转移73例(80.22%)。

2.2 血清CA125、HE4水平与子宫内膜癌患者临床病理特征的关系结果见表1。血清HE4、CA125水平与子宫内膜癌患者的肌层浸润深度、淋巴结转移有关(P<0.05)，与患者的年龄、绝经状态、BMI无关(P>0.05)。

表1 血清CA125、HE4水平与子宫内膜癌患者临床病理特征的关系

2.3 血清HE4、CA125联合检测诊断子宫内膜癌淋巴转移的价值血清HE4诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的敏感度为83.33%，特异度为76.71%，阳性预测值为46.88%，阴性预测值为94.92%；CA125诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的敏感度为55.56%，特异度为65.75%，阳性预测值为28.57%，阴性预测值为85.71%；血清HE4和CA125联合检测诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的敏感度为94.44%，特异度为93.15%，阳性预测值为73.91%，阴性预测值为98.55%；血清HE4、CA125单项及联合检测诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值比较差异有统计学意义(χ2=7.712、14.857、11.465、7.853，P<0.05)；其中血清HE4、CA125单项检测诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值比较差异无统计学意义(χ2=3.273、2.139、2.394、2.812，P>0.05)；血清HE4诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的敏感度、阴性预测值与血清HE4和CA125联合检测比较差异无统计学意义(P>0.05)，血清HE4诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的特异度、阳性预测值显著均低于血清HE4和CA125联合检测，差异有统计学意义(P<0.05)；血清CA125诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值均低于血清HE4和CA125联合检测,差异有统计学意义(P<0.05)。血清HE4、CA125单项检测诊断子宫内膜癌患者发生淋巴结转移的AUC分别为0.878[95%置信区间(confidence interval,CI)：0.807～0.948]、0.899(95% CI：0.816～0.982)，血清HE4和CA125联合检测诊断子宫内膜癌患者发生淋巴结转移的AUC为0.966(95% CI：0.929～1.000)；血清CA125单项检测诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的AUC高于血清HE4,差异有统计学意义(P<0.05)；血清HE4和CA125联合检测诊断子宫内膜癌患者发生淋巴结转移的AUC高于血清HE4、CA125单项检测，差异有统计学意义(P<0.05)。

图1 血清HE4、CA125单项或联合检测诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的ROC曲线

3 讨论

子宫内膜癌是女性生殖道最常见的恶性肿瘤之一，其发生率仅次于卵巢癌和宫颈癌，淋巴结转移率为10.5%～14.9%[15]。淋巴结转移是子宫内膜癌患者预后不良的重要影响因素，其不仅影响手术病理分期，还可能导致复发和远处转移等严重后果，从而降低患者的远期生存率[16-17]。手术治疗是子宫内膜癌的首选治疗方法，基本手术方式为留取腹腔积液进行细胞学检查、腹腔镜下筋膜外全子宫+双侧附件切除术+腹主动脉旁及盆腔淋巴结清扫术。然而，对低风险及Ⅰa期的子宫内膜癌患者是否有必要行腹主动脉旁及盆腔淋巴结清扫，目前尚存在很大争议。有学者认为，规范的淋巴结清扫不仅对诊断子宫内膜癌患者是否存在淋巴结转移有辅助价值，而且对术后的规范治疗有指导意义，可减少术后盆腔复发[18]；但也有学者认为，清扫淋巴结不会提高患者的生存率和无瘤生存期，反而会使手术治疗后的子宫内膜癌患者出现下肢疼痛、尿瘘及膀胱瘘等术后并发症[19]；因此，术前的整体评估十分必要。目前，临床上评估子宫内膜癌患者淋巴结转移的方法主要有影像学和肿瘤标志物检测。超声检查为筛查子宫内膜病变的最简便方法，但其仅能反映病变与周围组织之间的关系；CT检查在评估骨盆解剖结构方面具有很大优势，但对淋巴结转移的敏感度及特异度比较低；核磁共振检查在评估子宫内膜癌肌层浸润方面具有极大优势，但其在评估淋巴结转移方面还有待提高，且成本较高。综上所述，影像学检查无法为明确手术范围及淋巴结清扫提供足够的帮助，因此，有必要寻找有效的肿瘤标志物，为临床预测子宫内膜癌患者是否发生淋巴结转移提供参考。

近年来，国内外学者将子宫内膜癌肿瘤标志物的研究重点集中于血清HE4和CA125，有学者认为HE4、CA125可以作为评估子宫内膜癌淋巴结转移的有效指标[20]。CA125是癌细胞增殖过程中释放的细胞碎片，其作为重要的癌细胞表面糖蛋白分子，对上皮细胞恶性肿瘤的诊断具有一定作用[21-22]。ÜNSAL等[13]研究显示，当子宫内膜癌患者血清CA125>35×103U·L-1时，其发生淋巴结转移的可能性从15.9%上升至45.7%。HE4也称四二硫化物核心域2，是一种新的肿瘤标志物，主要表达于生殖系统的上皮组织，也可在其他组织的正常腺上皮表达[23]。已有国外学者发现HE4在子宫内膜癌中的应用价值，如KALOGERA等[24]研究表明，血清HE4水平变化与子宫内膜癌的病灶大小及肌层浸润深度有关，低风险子宫内膜癌患者的血清HE4水平明显低于高风险患者。BIGNOTTI等[25]研究显示，癌灶病变侵袭肌层深度≥50%的子宫内膜癌患者的血清HE4水平明显高于侵袭肌层深度<50%的子宫内膜癌患者，晚期子宫内膜癌患者的血清HE4水平明显高于早期子宫内膜癌患者，这表明，血清HE4表达水平也可作为预测子宫内膜癌患者预后的一个指标，而且高水平HE4与子宫内膜癌患者的淋巴结转移密切相关。MOORE等[26]研究表明，血清HE4在判断子宫内膜癌患者是否发生淋巴结转移方面明显优于CA125。 WANG等[27]研究提示，血清CA125判断子宫内膜癌患者淋巴结转移的可能性为52.3%，而HE4判断子宫内膜癌患者淋巴结转移的可能性为82.4%。以上研究提示，血清HE4和CA125水平对子宫内膜癌发生淋巴结转移具有一定诊断作用。

本研究结果显示，血清CA125单项检测诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的AUC大于血清HE4单项检测，但血清HE4、CA125单项检测诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值比较差异均无统计学意义，提示二者单项检测诊断子宫内膜癌伴淋巴结转移的价值有限，容易造成误诊及漏诊；而血清HE4和CA125联合检测诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的AUC高于血清HE4、CA125单项检测，在保持较高敏感度(94.44%)的情况下，特异度可达93.15%，提示血清HE4和CA125联合检测对子宫内膜癌发生淋巴结转移具有较高的诊断价值，可为确定手术范围及术后综合治疗提供参考。

综上所述，血清HE4和CA125可作为诊断子宫内膜癌发生淋巴结转移的肿瘤标志物，联合检测HE4和C125对子宫内膜癌发生淋巴结转移具有较高的诊断价值。但本研究病例数较少，在未来研究中应进一步扩大样本量继续观察，从而增加研究结论的可靠性。