低分子肝素对慢阻肺急性加重期炎性因子及血管内皮功能的影响

田图磊 瞿香坤 唐超 张孝飞

慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)是COPD病程中的急性临床事件,也是导致患者反复住院和死亡的重要因素。AECOPD发病过程中常伴有炎症反应和内皮功能障碍引起的血液高凝。引起高凝状态的原因与缺氧、感染导致的炎症反应激活，进而通过“炎症-血管内皮-凝血”网络，促使内皮系统发生功能紊乱有关。高凝状态不仅造成栓塞事件，更会加重患者体内炎症反应，进而形成恶性循环加重病情[1-3]。研究表明[4]，AECOPD高凝状态的严重程度与病情成正相关。因此，在常规治疗基础上，给予抗凝治疗AECOPD患者是必要的。LMWH除抗凝作用外，还具有抗炎、抑制中性粒细胞活化、保护血管内皮功能等作用[5-6]。本研究旨在观察LMWH对AECOPD患者炎性因子及血管内皮功能的影响，以评估LMWH的临床应用价值。

资料与方法

一、一般资料

以本院2019年1月-2019年11月确诊的AECOPD患者86例为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，以AECOPD住院的时间为入组的始点，观察10天为终点，10天内放弃治疗或有病情变化者不纳入最终统计数据。两组临床一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者一般资料对比(n=43)

二、纳入及排除标准

纳入标准:① 所有患者符合AECOPD诊断标准[7]；② 入组前1个月未参加其他药物干预研究；③ 本研究在患者或其家属知情同意下进行并经我院伦理委员会批准实施。排除标准：① 既往有肺栓塞及动静脉血栓病史；② 在采血前7天内应用抗凝药物(如阿司匹林、肝素、华法林等)者；③ 近期有手术史、出血倾向及凝血功能障碍者；④ 严重的肝肾功能障碍者；⑤ 对低分子肝素过敏者。

三、治疗方法

两组患者均按照指南[7]给予常规基础治疗，包括使用抗菌药物、吸氧、雾化祛痰、扩张支气管、维持水电解质平衡、改善心肺功能及营养支持等治疗，部分存在呼吸衰竭的患者间断给予无创呼吸机支持。观察组在常规治疗的基础上，于入院当日给予低分子肝素钙(生产厂家为河北常山生化药业股份有限公司，国药准字H20063910)治疗,剂量为4 100 IU,给药方式为脐旁皮下注射,每12小时1次,持续给药10天。

四、临床资料收集及实验室指标检测

1 收集两组患者的年龄、性别、COPD病史、吸烟史、体重指数等一般资料。使用呼吸困难量表(mMRC)评估患者呼吸困难情况。

2 实验室指标检测 分别在入院时及治疗10天后检测血常规，计算中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)、血小板-淋巴细胞比率(PLR)，同时抽取静脉血4～5 mL，分离血浆(3 000 r/min离心10分钟4 ℃)，取上清液置于-80 ℃的标本库，采用ELISA法检测血清IL-6、TNF-α、ET-1、NO水平，所有血清样本均检测3次, 取平均值。相应的试剂盒均购自南京建成生物工程公司。

五、统计学方法

结 果

一、两组mMRC评分比较

治疗前，两组mMRC评分无差异(P>0.05)；治疗后mMRC评分均有改善(P<0.05), 以观察组更明显 (P<0.05)(见表 2)。

表2 两组患者mMRC的变化

二、NLR、PLR、TNF-α及IL-6治疗前后比较

观察组经低分子肝素干预后NLR、PLR、TNF-α及IL-6水平显著低于对照组(P<0.01)(见表3)。

表3 两组治疗前后NLR、PLR、TNF-α及IL-6比较

三、两组血管内皮功能指标比较

治疗前两组NO、ET-1水平比较无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组NO上升而ET-1下降；且观察组变化幅度大于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.01)(见表4)。

表4 两组治疗前后NO和ET-1比较

讨 论

AECOPD患者常存在炎症反应、内皮功能障碍及血液高凝，多种因素共同作用促使疾病的进展，其中血管内皮细胞通过表达多种细胞因子进而在全身炎症和凝血系统激活中起着重要作用[1]。当COPD急性加重时不仅会受到感染、缺氧、呼吸性酸中毒等因素影响,导致血管内皮细胞功能异常,全血粘度增高，而且活化的炎性细胞也会释放大量的炎症介质，引起血管内皮细胞损伤，平滑肌细胞增殖等，造成内皮舒缩因子失衡，炎症反应和血管内皮功能障碍相互影响形成恶性循环，加重血液高凝状态，出现血栓前或微血栓状态，导致病情进一步恶化[2-3]。另有研究发现[8]，血液处于高凝状态的COPD患者发生肺栓塞或其他血栓栓塞事件的几率是非COPD患者的2倍，由上可以看出，AECOPD发病过程中持续的高炎症因子、内皮功能障碍及高凝状态是相互联系、相互促进的病理因素。所以对于AECOPD的治疗不仅需要重点关注减轻炎症反应和抗凝方面，还需要在改善血管内皮功能障碍方面充分重视。

LMWH是临床常用的抗凝药物，其显著的抗凝和抗血栓作用已被普遍证实[9-10]。近年来LMWH的抗炎作用越来越受到重视。动物实验表明，LMWH能够明显降低急性肺损伤大鼠血清IL-6和TNF-α的水平[11]。Li[12]等研究发现，肝素类药物可以抑制脂多糖刺激后，人肺血管内皮细胞NF-κB的活化，下调炎症因子的表达，进而减轻炎症反应。而AECOPD发病机制中气道炎症及系统性炎性对疾病的发生发展起到关键作用。NLR、PLR均为反映全身炎症的重要指标，其中，NLR水平与慢阻肺严重程度呈正相关,是临床预测AECOPD死亡可靠有效的指标。PLR能够较好反映患者凝血功能亢进和炎症通路的传导情况[13]。TNF-α和IL-6均为AECOPD发病中重要的炎症介质，其异常激活会加剧内皮功能损伤，且与AECOPD的病情及预后密切相关[14]。本研究发现COPD急性加重期患者全身炎症反应激活，相关炎症指标明显升高，经LMWH干预后，NLR、PLR、TNF-α和IL-6较对照组明显下降，说明LMWH能够减轻AECOPD患者体内炎症因子紊乱，抑制炎症因子的释放，减轻肺实质损害及气流受限，促进患者康复。

AECOPD患者肺实质及肺血管均存在炎症反应，而肺血管炎症的关键环节即为血管内皮损伤。通过“炎症-血管内皮-凝血”复杂的网络，促使内皮系统发生功能紊乱及细胞活化。NO和ET-1是反映血管内皮功能最密切的因子。NO具有舒张肺血管的作用，而ET-1具有明显的收缩肺血管作用，是目前发现的最强的收缩血管的物质[15]。本研究表明，AECOPD患者体内ET-1升高，NO水平降低，且经低分子肝素治疗后，ET-1水平明显低于对照组，NO水平明显高于对照组，说明血管内皮障碍在AECOPD发病中起到重要作用，同时推测LMWH改善血管内皮功能的机制可能与抑制缩血管因子合成,提高舒血管因子含量，从而使舒缩因子平衡有关，同时也表明LMWH能有效抵抗内皮细胞损伤, 保护血管内皮功能。

本研究还发现，两组治疗后mMRC评分明显下降，且经LMWH治疗后降低效果更明显，提示LMWH能改善AECOPD患者呼吸困难严重程度及生活质量。

综上所述，低分子肝素具有抗凝和抗炎的作用，能改善血管内皮功能，改善微循环,具有一定的临床价值。由于本研究样本量偏小，且缺少对炎症因子、凝血因子及血管内皮的长期动态观察，在今后研究中将会进一步加大样本量，进一步研究LMWH的作用机制。