呼出气一氧化氮联合肺功能检测在儿童胸闷变异性哮喘诊断中的价值

周伟 李海霞 肖少波 傅大干

支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸道炎症性疾病，近年来随着人们对哮喘认识的逐步深入，现已发现哮喘可以表现为不同的形式，如胸闷变异性哮喘(chest tightness variant asthma，CTVA)，因以胸闷作为唯一症状，而常常被漏诊及误诊[1]。目前临床上主要通过病史、临床资料以及支气管激发试验或舒张试验相结合予以诊断，而该方法操作较复杂，耗时较长，同时受试患儿存在支气管痉挛的风险。因此儿科临床工作中，需要探索更为安全、敏感与特异的检查方法，以诊断CTVA。呼出气一氧化氮 (fractional exhaled nitric oxide, FeNO)是一种呼吸道炎症标志物，其检测具有无创、敏感、方便等优点，其结果可靠，重复性好[2]。本文旨在探索及研究FeNO联合肺功能检查在儿童CTVA中的诊断及临床价值，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2015年1月至2019年12月于解放军联勤保障部队第920医院儿科门诊或住院诊治的以胸闷作为唯一或主要临床表现的患儿92例，其中男49例，女43例，年龄6.1～13.8(9.68±2.13)岁。

二、纳入排除标准

1 CTVA诊断标准[1](1)以发作性胸闷为唯一或主要临床表现, 常与接触冷空气、变应原、物理或化学性刺激、运动、情绪变化等有关，夜间或晨起时明显，无咳嗽、喘息、气急等症状，病程≥8周；(2)胸闷发作时听诊无哮鸣音；(3)胸部X线和/或胸部CT无明显器质性病变；(4)可变气流受限的客观检查：呼吸流量峰值(PEF)平均每日昼夜变异率(连续7 d, 每日PEF昼夜变异率之和/7)>10%, 或PEF周变异率>20%；(5)支气管舒张剂、吸入糖皮质激素治疗有效；(6)排除其他引起胸闷的各种疾病，如慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、冠心病、高血压性心脏病、心肌病、先天性心脏病、风湿性心脏瓣膜病、中心气道病变、甲状腺肿大、纵隔肿瘤、胸廓或脊柱畸形、膈肌麻痹症及植物神经功能紊乱等。

2 排除标准 (1)近4周内曾罹患急性呼吸道感染；(2)近4周内有糖皮质激素、抗过敏类或支气管扩张剂类药物使用史；(3)肝肾功能衰竭、原发性免疫缺陷、先天性脑发育不良；(4)合并支气管-肺发育不良、呼吸道畸形、慢性支气管炎、支气管扩张症、支气管异物、肺间质纤维化、肺结核等呼吸系统疾病；(5)认知功能障碍；(6)对本研究涉及的药物过敏。

根据诊断、排除标准及诊断性治疗效果，将31例回顾性确诊为胸闷变异性哮喘的患儿设置为CTVA组，其余61例非CTVA患儿设置为对照组。观察组男17例，女14例，年龄(9.72±2.43)岁，年龄范围6.1～13.8岁；对照组男32例，女29例，年龄(9.66±1.99)岁，年龄范围 6.4～13.5岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。其中对照组为心肌炎9例、心肌病3例、先天性心脏病6例、风湿性心脏瓣膜病3例、甲状腺肿大5例、纵隔肿瘤2例、胸廓或脊柱畸形16例、植物神经功能紊乱例17例。患儿的家属均对本研究内容知悉并自愿签署同意书。该研究经我院医院伦理委员会审核批准。

三、检查方法

所有病例均行FeNO值及肺功能检查。受试患儿检查当天不使用支气管扩张剂，避免剧烈运动，在检查前2h内禁食富含氮的食物、含咖啡因的饮料，FeNO值检测在肺功能分析测定前进行。

1 FeNO值检测 静息状态下，在肺功能检测之前进行。FeNO值测定采用瑞典尼尔斯公司生产的NIOX MINO型FeNO分析仪，严格按照美国胸科学会、欧洲呼吸学会(ATS/ESR)推荐指南及标准测试程序进行操作。受试儿童取端坐位，平静呼吸后，将肺内气体尽量呼出后，口唇包紧一次性滤器，用嘴吸入不含一氧化氮的气体至肺总量，然后保持以不低于50 mL/s的平稳流速呼气， 呼气时间为12 岁以下儿童6 s，12岁以上儿童10 s，90 s后读取数值，测定结果以ppb表示。在家属的辅助下，对患儿详细讲解正确的方法，给予多媒体视频演示，开始检测前进行1～2次练习确认方法正确性。

2 肺功能测定 使用德国JAEGER公司MasterScreen肺功能仪，按美国胸科协会肺功能检测标准及说明书中的要求进行使用操作。主要检测指标包括：用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)、呼气峰流速(PEF)、最大呼气中期流速(MMEF)，最大通气量(MVV)、用力呼气25%、50%、75%肺活量的呼气峰流速(FEF25、FEF50、FEF75)等。测定分析结果以实测值占预计值的百分比表示。

四、统计学方法

结 果

一、两组患儿FeNO值与肺功能指标检测结果比较

与对照组比较，CTVA组患儿肺功能指标FEV1、FVC 、PEF、FEF25值差异无统计学意义(P>0.05)；CTVA组FeNO值高于对照组，FEF50、FEF75、MMEF值低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 两组患儿FeNO值与肺功能指标检测结果比较

二、FeNO值与肺功能指标之间的相关性分析

采用 Pearson 线性相关方法分析 FeNO值与肺功能指标之间的相关性，结果显示FeNO值与FEV1、FVC、PEF、FEF25值之间无相关性(P>0.05)，与FEF50、FEF75、MMEF值呈现负相关(P<0.05)(见表2)。

表2 FeNO值与肺功能指标之间相关性分析

三、FeNO、肺功能指标及联合诊断CTVA效能分析

ROC曲线分析结果提示单种诊断方法中FeNO的AUC最大(0.870，P<0.05)；两种联合诊断方法中以FeNO联合FEF75的AUC最大(0.907，P<0.05)(见图1，表3)；各种诊断方法的诊断阈值、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值(见表3)。

图1 各参数诊断CTVA的ROC曲线图

表3 FeNO、肺功能指标及联合诊断CTVA效能分析

讨 论

支气管哮喘是儿科常见的慢性疾病，由于儿童呼吸系统及神经系统发育不完善，因此在受到感染、外界环境及内在情绪等因素影响时，特异性体质患儿容易发病[3]。目前国内外报道的几种特殊类型的哮喘，虽然临床表现形式差异，但都以气道高反应为典型病理生理特征，并具有类似的蛋白组学特点[4]。2013年沈华浩教授团队报道了一种特殊类型哮喘，以胸闷为唯一临床表现，而无典型喘息症状及发作时哮鸣音体征，常被误诊为“心因性疾病”[1]。通过肺功能检查结果，提示这类患者存在气道高反应或可逆性气流受限，予以支气管扩张剂和糖皮质激素吸入治疗有效，符合哮喘诊断标准，并被写入我国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[5]。CTVA可发生于任何年龄，由于年幼儿童发病时胸闷的主观感受描述不清，而常以频繁长叹气为主诉就诊。部分患儿在行支气管激发试验时出现胸闷加重或呼吸困难，提示气道痉挛可诱发患儿胸闷症状。因该疾病缺乏肺部体征常被误诊为“抽动症”、“心肌炎”及“植物神经紊乱”等其他疾病[6-7]。本研究中的胸闷患儿，大多数为上述疾病，但也有较多CTVA病例在其就诊初期被漏诊，后经进一步结合病史、肺功能检查及诊断性治疗等得以确诊。所以探索高效、较简便的诊断方法，成为本病临床研究的一个重点及热点。

肺功能检测是哮喘诊断的重要方法，哮喘防治指南将FEV1、PEF等肺通气功能指标作为哮喘诊断及疗效评定的主要标准[5]。有研究提示，虽然FEV1作为典型儿童哮喘诊断分级及疗效评定的重要标准之一，常常用于评价哮喘患儿大气道阻塞情况，但该指标并不能较好反映小气道功能异常，所以其提示不典型哮喘的有效性，尚待进一步研究[6]。有进一步研究报道称，与胸闷变异性哮喘成人患者FEV1相比，MMEF的下降更快且更显著[8]。可见与大气道相比较，小气道功能的异常对不典型哮喘的诊断更具有预测价值[2]。从实用性及安全性方面考虑，支气管激发试验无法完成或不具备操作条件的患儿，检测小气道功能可以用于气道高反应性的评估及不典型哮喘的预测。本研究结果显示，胸闷变异性哮喘患儿FEF75、FEF50、MMEF水平明显低于对照组患儿，而FVC、FEV1等反映大气道功能的指标水平无明显差异。这些结果表明CTVA患儿病理生理特征可能为小气道的功能障碍。

FeNO产生于呼吸道上皮细胞，气道炎症时FeNO水平明显升高，其值能较好反映气道炎症的程度，并与气道高反应性相关[9]。因此，FeNO值检测不仅对于经典哮喘，对于非典型的哮喘也具有较高的诊断价值[10]。且该检测方法无创、安全且易于操作，因而在儿科的应用具有其独特的优势及价值[11]。本研究中，CTVA组患儿FeNO水平明显高于对照组，其水平与小气道功能参数有显著相关性；然而，因FeNO最佳阈值、敏感度及特异度等报道不同，导致诊断非典型性哮喘的效能仍然存在争议[6, 12-13]，本研究ROC曲线及约登指数提示FeNO诊断阈值为13.5 ppb时，有较好的敏感度及特异度，该数值可能为儿童CTVA的预测提供一定参考，值得进一步研究探讨。

近年来有研究显示，FeNO检测联合其他指标能提高哮喘的诊断价值[2,14]。Liu等[14]报道，与单纯使用FeNO检测相比，联合脉冲振荡肺功能(impulse oscillometry，ios)测定技术进行检测，可以提高哮喘患者小气道功能障碍诊断的敏感度和特异度。另一项研究显示，FeNO检测反映气道嗜酸性炎症的程度，而小气道肺功能参数反映小气道阻塞程度，两者联合可明显提高儿童咳嗽变异性哮喘的诊断价值[2]。本研究表明，在CTVA患儿中，相比单一的FeNO检测，与小气道肺功能参数联合诊断CTVA的敏感度或特异度获得一定程度的提高。在联合检测方案中，FeNO与FEF75联合使用时，ROC曲线下面积增加最明显；FeNO与FEF50联合使用时，有较好的特异度及阴性预测值。由于本研究临床样本量有限，如何优化FeNO值联合小气道肺功能参数的诊断策略，尚需进一步研究探索。

综上所述，在儿童CTVA中，可能存在小气道功能障碍，FeNO值联合小气道功能检测可以提高对CTVA的诊断效能，减少漏诊及误诊，可为CTVA的筛查及诊断提供有力的临床应用价值。