血清趋化因子CCL18、CCL21水平与慢阻肺合并肺癌的相关性

张茜 刘杰 马红霞

慢阻肺患者发生肺癌风险远高于非慢阻肺人群[1]。趋化因子是一种分泌蛋白，可调节免疫细胞迁移及滞留，稳定免疫功能[2]。CC家族趋化因子配体18(CCL18)、CC家族趋化因子配体21(CCL21)均是趋化因子CC家族重要组成之一，前者可肺激活调节因子，肺部组织出现炎症反应时，CCL18呈高表达[3-4]。且CCL18可释放肺成纤维细胞胶原，致使肺纤维化，降低肺功能[5]。CCL21可与CC趋化因子受体7(CCR7)结合，对树突细胞成熟具有趋化作用，且CCL21及树突细胞均具有双向正调节能力，两者之间可参与多种免疫应答过程，不利于疾病预后[6-7]。推测CCL18、CCL21水平可能对慢阻肺合并肺癌有影响，但目前相关研究不多。本研究主要观察慢阻肺合并肺癌患者CCL18、CCL21与慢阻肺合并肺癌的关系。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析，收集2018年3月-2019年11月我院接受治疗的91例慢阻肺合并肺癌患者资料，作为合并组，并收集同期于我院接受治疗的97例慢阻肺患者资料，作为对照组。合并组中，男性51例，女性40例；年龄49～67岁，平均年龄(59.31±4.11)岁；慢阻肺病程2～7年，平均慢阻肺病程(5.13±0.96)年。对照组中，男性53例，女性44例；年龄48～69岁，平均年龄(58.99±4.23)岁；慢阻肺病程2～9年，平均慢阻肺病程(4.99±0.74)年。(1)纳入标准：① 慢阻肺患者均需符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[8]内相关诊断标准；② 慢阻肺合并肺癌患者经组织病理确诊；③ 档案资料保存完整；④ 慢阻肺合并肺癌患者病理类型均为腺癌；⑤ 恶性肿瘤国际临床病期分期(TNM)均为Ⅱ～Ⅳ期。(2)排除标准：① 合并重要脏器功能衰竭的患者；② 合并其他恶性肿瘤的患者；③ 合并严重传染性疾病或感染性疾病的患者；④合并免疫系统性疾病的患者。

二、方法

血清趋化因子CCL18、CCL21水平检测方法：分别于患者入院第二天早晨在其空腹状态下抽取5 mL外周肘静脉血，使用TD5A自动脱盖离心机(长沙英泰仪器有限公司)，以3 000 r/min的速度离心10 min后取血清，经酶联免疫吸附法(ELISA)检测，试剂盒由合肥莱尔生物科技有限公司提供。

三、统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行数据处理，计量资料均经正态性检验，符合正态分布的资料以表示，组间用独立样本t检验，计数资料用百分比表示，采用卡方检验；慢阻肺合并肺癌患者血清趋化因子CCL18、CCL21的相关性采用双变量Pearson直线相关性分析；血清趋化因子CCL18、CCL21水平对慢阻肺合并肺癌的影响分析采用Logistic回归分析检验，绘制受试者工作曲线(ROC)，检验血清趋化因子CCL18、CCL21，预测慢阻肺合并肺癌风险的价值，以曲线下面积(AUC)评价：AUC≤0.5：无诊断价值；0.50.9：诊断价值较高，P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、合并组与对照组血清趋化因子CCL18、CCL21水平比较

合并组血清趋化因子CCL18、CCL21水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 合并组与对照组血清趋化因子CCL18、CCL21水平比较

二、慢阻肺患者血清趋化因子CCL18与CCL21水平相关性分析

采用双变量Pearson直线相关性分析发现，慢阻肺患者血清趋化因子CCL18与CCL21水平呈正相关(r=0.510，P<0.001)(见图1)。

图1 慢阻肺患者血清趋化因子CCL18与CCL21水平相关性的散点图

三、血清趋化因子CCL18、CCL21对慢阻肺合并肺癌的影响分析

将全部入选者基线资料及血清趋化因子CCL18、CCL21作为协变量，合并肺癌作为因变量(1=合并，0=未合并)，经二元Logistic回归分析后，纳入性别、年龄、慢阻肺病程、血清趋化因子CCL18、CCL21，建立多元回归模型，结果显示，初步二元回归分析并校正各个资料之间相互的影响后，血清趋化因子CCL18、CCL21过表达是慢阻肺合并肺癌的影响因素(OR>1，P<0.05)(见表2)。

表2 血清趋化因子CCL18、CCL21对慢阻肺合并肺癌的影响分析

四、血清趋化因子CCL18、CCL21预测慢阻肺合并肺癌的价值分析

将全部入选者血清趋化因子CCL18、CCL21水平作为检验变量，是否合并肺癌作为状态变量(1=合并，0=未合并)，经ROC曲线(见图2)分析结果显示，血清趋化因子CCL18、CCL21水平预测慢阻肺合并肺癌风险的AUC分别为：0.897、0.862，均>0.80，预测价值较理想。各指标对应最佳阈值、特异度、灵敏度及约登指数(见表3)。

图2 血清趋化因子CCL18、CCL21预测慢阻肺合并肺癌的ROC曲线图

表3 血清趋化因子CCL18、CCL21预测慢阻肺合并肺癌的价值分析结果

讨 论

文献指出，慢阻肺患者易合并心血管疾病、骨质疏松、肺癌等多种合并症，其中合并肺癌的发生率约为11.4%[9]。且有报道显示，慢阻肺与肺癌的多种致病因素及早期临床表现极为相似，增加误诊、漏诊几率，导致患者错失最佳治疗时机[10]。为提高患者生存率，临床指出可以早期评估其合并肺癌风险，并给出针对性建议，指导治疗方案的拟定。

趋化因子是一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白，研究表明，趋化因子能够诱导临近反应细胞定向趋化的能力[11]。且有大量相关报道显示，趋化因子通过免疫反应参与机体的防御机制；同时，趋化因子可显著促进机体病变部位炎症细胞聚集，进而促进炎症反应及疾病的发生、发展[12-13]。CCL18是免疫及炎症反应发生过程中的关键因子之一，文献指出，肿瘤相关巨噬细胞可分泌大量CCL18，因此，CCL18与肿瘤微环境的改变过程密切相关，且对肿瘤的发生、侵袭及转移具有促进作用[5]。此外，有研究表明，CCL18能够提高细胞外基质的粘附能力，进而提高乳腺癌细胞的侵袭能力[14]。CCL21主要分布于机体外周免疫器官及组织，能够趋化多种免疫细胞，报道显示，CCL21对淋巴细胞特异性较好[15]。依据大量相关报道显示，CCL21可与CCR7结合，可促使肿瘤坏死因子、白细胞介素-8等大量炎症细胞产生，引发多种炎症反应，甚至加重病变程度[16]。本次研究结果显示，合并组血清趋化因子CCL18、CCL21水平均高于对照组，初步表明血清趋化因子CCL18、CCL21异常表达可能参与了慢阻肺合并肺癌的发生，该结果也可能提示了血清趋化因子CCL18、CCL21对慢阻肺合并肺癌的预测价值。CCL18可上调细胞外信号，对激酶-1/2具有调节作用，进而促使肺成纤维细胞生产大量胶原蛋白，引发气道重构[3]。而有报道显示，气道重构是慢阻肺的主要病理特征之一，可增加慢阻肺患者气道阻塞风险，减低患者肺部弹性回缩力，加重气流受限程度，不利于预后[17]。提示血清CCL18异常表达可能会引发气道重构，加重慢阻肺病变程度。此外，研究显示，CCL21通过与CCR7相互作用，促使细胞骨架发生改变，促进肿瘤细胞淋巴结转移[18]。提示血清CCL21水平可能与慢阻肺患者预后有关。后作Logistic回归分析结果显示，血清趋化因子CCL18、CCL21高表达是慢阻肺合并肺癌的影响因素；最后绘制ROC曲线发现，血清趋化因子CCL18、CCL21水平预测慢阻肺合并肺癌风险的AUC分别为：0.897、0.862，均>0.80，预测价值较理想，该结果证实了上述猜测。推测血清趋化因子CCL18、CCL21可能参与了慢阻肺患者肺癌的发生与发展，提示血清趋化因子CCL18、CCL21水平也可用于评估慢阻肺合并肺癌风险。

此外，本研究还对两个血清指标的水平进行变量间的相关性分析，结果显示，慢阻肺患者血清趋化因子CCL18与CCL21水平呈正相关，提示慢阻肺患者血清趋化因子CCL18与CCL21可相互影响，可能二者相互影响、相互作用，共同参与了慢阻肺合并肺癌，但目前关于血清趋化因子CCL18与CCL21之间相关性的具体机制仍尚未明确，且相关研究较少，仍需要在未来进一步展开大样本、长时间的研究加以验证分析。

综上所述，血清趋化因子CCL18、CCL21在慢阻肺合并肺癌患者中呈高表达，这种水平过表达情况可能是慢阻肺合并肺癌的影响因素，临床可通过检测患者血清趋化因子CCL18、CCL21水平预测其合并肺癌风险，以指导合理治疗方案的制定。