基于seer数据库肺癌脑转移预测模型的构建

任良玉 王勇 武沛佩 徐爱晖

肺癌在全世界恶性肿瘤中的发病率和死亡率居首位[1]，但目前患者治疗效果欠佳，且容易发生脑转移[2]。脑转移在肺癌、乳腺癌黑色素瘤中发生率较高，并且与不良的预后相关，这给临床工作带来了巨大的挑战。脑转移瘤中肺癌引起的脑转移约占50%[3]。针对脑转移的治疗仍然是临床工作中的巨大挑战。近几年研究显示脑转移发生率较高，15%-40%的非小细胞肺癌患者发生脑转移[4]，约10%的小细胞肺癌患者在被诊断出时发现脑转移，并且超过一半的患者在患病期间最终会出现症状性脑转移[5]。部分原因是影像技术的进步提高了脑转移的检出率[6]。脑转移意味着预后不良，对治疗提出了巨大挑战。同时，脑转移不仅会影响患者的神经认知功能和生活质量，还会给患者的家庭带来沉重的经济负担[7]。列线图被广泛用于评估疾病的预后，尤其是在癌症患者中，但缺乏预测肺癌脑转移的切实有效的模型。因此，我们建立预测脑转移的模型，以帮助医生制定更好的随访计划，并改善肺癌患者的预后。

资料与方法

一、队列人口和数据处理

本研究在SEER数据库(1975～2016年数据集)中对2004年～2015年间经组织学确诊的原发性肺癌患者进行检索，并提取了相关人口统计学与临床病理变量，包括年龄、种族、性别、婚姻状况、组织学类型、组织学等级、TNM分期、肿瘤部位、肿瘤大小、是否行手术治疗、是否行化疗、是否行放疗、是否发生脑转移、是否发生骨转移、是否发生肝转移、生存时间和死亡原因等。当任何变量值缺失或不完整，其将会被本研究排除。流程图见图1。

图1 SEER数据库筛选过程的流程图

二、统计分析

患者以7 ∶3的比率被随机分为训练队列和验证队列，两个队列的临床病理特征见表1。研究使用Kaplan-Meier方法和log-rank检验比较了不同亚组之间的总生存期(OS)和肺癌特异性生存期(CSS)(见图2)。并进一步使用cox多元回归分析建立肺癌脑转移预后的预测模型。SPSS 22.0为本研究中主要统计分析软件，所有的检测都是双侧的，P值<0.05被认为具有显著统计学意义。

图2 (A)～(E)：是否发生脑转移、骨转移、肝转移及有无接受手术、放疗、化疗对总生存期(OS)的影响;(F)～(L)：是否发生脑转移、骨转移、肝转移及有无接受手术、放疗、化疗对肺癌特异性生存期(CSS)的影响

基于seer数据库的数据，使用survival和RMS包在R软件中绘制生存曲线、列线图和校正曲线。1 000个bootstrap重采样用于计算C指数，以评估列线图的预测准确性。C指数越高，列线图预测的准确性越高。

结 果

一、患者特征

我们总共纳入了58 514位患者：训练集中包含40 962名患者，验证集中包含的17 552名患者。患者的基本临床病理特征见表1。

表1 患者的人口统计学特征和临床病理特征[n(%)]

续表1

二、单因素和多因素分析的预后

本研究发现以下变量是脑转移的预测因素：年龄、种族、组织学类型、等级、T期、N期、位置、肿瘤大小、淋巴结、手术、放射疗法、化学疗法、骨转移、肝转移(如表2所示)。此外，单因素和多因素分析确定了脑转移的相关预后因素。因此，我们将所有这些预后因素包括在列线图的构建中。

表2 基于癌症特异性生存的所有变量的单变量和多变量Cox回归分析(训练队列)

三、线型图的构造和验证

我们建立了用于预测肺癌脑转移的预测列线图，其中包括14个独立的危险因素(见图3)。通过将患者的临床变量得分相加得出单个患者的总得分。在“总分”轴上画一条直线来评估脑转移的可能性。训练队列中的C指数为0.826(95%CI0.654～0.844)(见图4A)，验证队列中为0.829(95%CI0.666～0.846)(见图4B)。表明模型具有较高的预测精度。训练队列和验证队列的校准图(见图4C、4D)表明基于模型的预测结果与实际观测数据的结果具有良好的一致性。

图3 预测肺癌患者脑转移的列线图

图4 训练队列和验证队列预测脑转移的ROC曲线和校准图

训练队列(A)和验证队列(B) 预测脑转移的ROC曲线。训练队列(C)和验证队列(D)的校准图。ROC,受试者工作特性曲线;AUC, ROC曲线下的面积。

讨 论

脑转移明显影响肺癌患者的预后和生活质量。肺癌预后相关的预测模型，不仅能辅助制定临床试验的纳入标准，并能为个体化临床治疗方案的执行提供参考。本研究通过评估脑转移患者的几种预后因素，建立了一种用于预测脑转移的新型列线图模型。当今，肺癌的高发病率和高死亡率已经引起了广泛的关注，但是，对于肺癌患者脑转移的研究是有限的，或仅针对某种特殊类型的患者。因此，本研究拟建立肺癌脑转移的预测模型。列线图作为预测肺癌患者脑转移的简单有效的临床工具被提出并进行了验证。

我们最终纳入了58 514例患者，并确定了14个人口统计学和临床病理特征作为预后因素，包括年龄，种族，放射疗法，组织学类型，等级，T期，N期，部位，肿瘤大小，淋巴结，手术，化学疗法，骨转移，肝转移。进一步的C指数评估和校准曲线表明，列线图具有良好的预测精度。

本研究发现，腺癌患者脑转移的发生率高于其他病理类型的肺癌。关于肺癌病理类型与脑转移之间的关系存在争议。部分文献报道认为肺癌病理类型与脑转移之间没有联系[8-9]。在大多数研究中，腺癌被认为是脑转移的预测因素之一[4,10-12]，这种差异可能与脑转移的评估方法不同有一定相关性。但这仍需要进一步的研究[13]。

一些研究显示性别因素对肺癌的发病率、治疗的反应有着重大影响[14-16]。本研究显示，不同性别之间的脑转移发生率没有统计学上的显著差异。我国学者最近发表的一项回顾性研究与本研究结论一致[4]。另一项针对III期非小细胞肺癌患者的研究也支持这一结论[17]。但是，这些研究主要针对非小细胞肺癌，关于不同性别在小细胞肺癌脑转移中的差异需要进一步的研究。

此外，我们发现年龄越小的患者发生脑转移的风险越高。肿瘤的生长和转移取决于是否有足够的血液供应。 这一过程的开始，即血管生成，是由局部组织环境中促血管生成和抗血管生成分子之间的平衡决定的。年龄小的患者拥有更好的促进脑血管生成的微环境[18]，这可能是年龄越小的患者发生脑转移风险越高的原因之一。另外两项研究中也观察到年轻患者发生脑转移的风险更高。我们在许多其他研究中也可以看到相同的趋势[8-9,19-21]。因此，临床上，应对年龄较小的肺癌患者加强监测，了解是否发生脑转移，以制定更完善的临床策略改善患者预后。

本研究仍存在一定的局限性。首先，我们的研究是基于SEER数据库的回顾性研究，与其他回顾性研究一样，本研究无法获得患者某些信息，因此不可避免地会产生偏倚。其次，SEER数据库中缺乏一些可能具有潜在预测价值的关键指标，例如化疗药物的选择和肿瘤标志物等。此外，由于缺乏其他数据库的数据支持，我们的列线图只能在内部而不是在外部进行验证。我们建议进行进一步的前瞻性研究改善我们的预测模型。

综上所述，本研究是为数不多的大型队列综合回顾性研究之一，该研究为肺癌患者脑转移的预后制定了预测性列线图。本研究的预测模型可以在临床实践中实际应用，以预测每位患者发生脑转移的可能性，并帮助医生为患者做出更有利的决定，也可以帮助设计更好的前瞻性研究。