非自身免疫性甲状腺功能亢进症1 例临床和基因变异分析

袁雪雯 楚闪闪 顾 威 朱子阳

南京医科大学附属儿童医院内分泌科（江苏南京 210008）

非自身免疫性甲状腺功能亢进症包括家族性非自身免疫性常染色体显性遗传性甲状腺功能亢进（familial non-autoimmune autosomal dominant hyperthyroidism，FNAH）和持续性、散发性、先天性非自身免疫性甲状腺功能亢进（pesistent sporadic congenital non-autoimmune hyperthyroidism，PSNAH），是由于促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor,TSHR）胚系变异，引起TSHR持续性激活而导致的甲状腺功能亢进（简称甲亢）[1]，是少见的甲亢类型，迄今国内相关病例报道较少。本文回顾分析1例明确诊断为非自身免疫性甲状腺功能亢进症患儿的临床资料，并结合文献分析探讨其临床及遗传学特点。

1 临床资料

患儿，男，9 月龄，因发热、咳嗽伴气促4 天就诊入院，予抗感染、平喘及强心等治疗。住院期间因心率增快而查甲状腺功能异常。病程中患儿喜动、多汗，食欲佳，大便2、3 次/天。患儿系G 1 P 1，35 周+1剖宫产，母亲产前检查无明显异常。出生体质量3.8 kg。患儿4 月龄会竖头，现9 月龄仍独坐不稳。父母均体健，非近亲结婚，无家族遗传病史。入院体格检查：头围42 cm（P3），身长74.5 cm（P75），体质量8.5 kg（P25），神清，精神可，急性病面容，眼距稍宽，双眼球无突出，前囟平0.5 cm × 0.5 cm，甲状腺未及肿大；心音有力，心率215次/min，胸骨左缘第2肋间可闻及连续性二级杂音；腹软，肝肋下2 cm，质软；四肢肌张力偏低。实验室检查：血常规血红蛋白106 g/L；促甲状腺激素<0.005 μIU/mL，游离甲状腺激素>100 pmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸31.5 pmol/L，抗甲状腺过氧化物酶抗体10.77 IU/mL，甲状腺球蛋白抗体＜10 IU/mL，促甲状腺受体抗体＜0.3 IU/L。甲状腺B超未见明显占位病变。心电图示窦性心律，P-R间期延长。心脏彩超示先天性心脏病（动脉导管未闭），大动脉水平左向右分流。头颅磁共振成像（MRI）示Chiari I型畸形，两侧额顶颞部脑外间隙增快，两侧侧脑室饱满，透明间隔可见，垂体未见异常。Gesell评估示粗运动相当于24.9周，细动作相当于28周，应物能力相当于30.9周，应人能相当于36周，语言相当于33.3周。《0～6岁小儿神经心理发育诊断量表》评估，粗大运动64.5，精细运动72.5，应物能力（适应性）80.0，应人能力（社交）93.0，语言86.3。

患儿入院后予倍他乐克降心率等对症治疗，多次复查均提示促甲状腺激素降低，游离三碘甲状腺原氨酸及游离甲状腺素均升高，考虑患儿甲状腺功能亢进症明确，予甲巯咪唑小剂量口服治疗。结合患儿年龄小，有甲状腺功能异常但相关抗体检查全部阴性，且合并全面性发育迟缓、先天性心脏病等症状，经医学伦理委员会批准，患儿家长签署知情同意书，抽取患儿及其父母亲外周血各2 mL送北京迈基诺医学检验所，行基因全外显子测序。结果显示，患儿TSHR基因第10外显子c.1894A>G（p.T632A）错义变异（图1），国内外均未有该位点的相关报道。经Sanger测序验证及家系来源分析，患儿父母均未携带该变异，提示为新发变异（PS 2）；变异位于热点区域（PM 1），在正常人群数据库中为低频变异（PM2）；经SIFT、Polyphen 2、Mutation Taster等软件预测有可能致病（PP3），根据《ACMG遗传变异分类标准与指南》判断，c.1894A>G（p.T632A）为可能致病性变异。结合患儿临床表现及辅助检查结果，非自身免疫性甲状腺功能亢进症诊断明确。

图1 患儿及父母TSHR 基因测序图

目前患儿已口服甲巯咪唑治疗半年余，无明显不良反应，心率及甲状腺功能较前明显下降。出院后康复锻炼，患儿11 月龄时已能独坐，现已1 岁多能独自行走。

2 讨论

甲状腺功能亢进症是儿童常见的甲状腺疾病，以自身免疫性甲亢（Graves 病）最为常见[2]。非自身免疫性原因所致甲状腺功能亢进症临床少见，于1994年首次报道[3]，为常染色体显性遗传，分为FNAH 和PSNAH两类，前者呈现家族性发病，后者呈个体散发，并且起病年龄早，病情相对更严重[4]，但两者甲亢相关抗体均为阴性。其发病机制是由于位于甲状腺滤泡上皮细胞的表面TSHR 基因变异持续性激活，与垂体前叶分泌的促甲状腺素结合后，一方面可激活Gs蛋白，活化腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷水平，刺激甲状腺滤泡细胞的生长和甲状腺素的合成[5-6]；另一方面还可以激活Gq蛋白，从而激活磷脂-Ca2+信号通路，促进蛋白质碘化，使甲状腺素合成增加，发挥生物学效应。迄今报道约有21种家族性变异和12种散发变异[7]。

本例PSNAH 患儿，临床罕见。患儿9 月龄发病，病初以心率增快为主要临床表现，相关检查发现甲状腺功能亢进，但甲状腺相关抗体均阴性，合并发育落后等表现，基因检测发现TSHR基因第10外显子的新发错义变异，结合患儿无甲亢相关家族史，考虑是先天性散发性非自身免疫性甲亢[8]。1995 年首次报道PSNAH[9]，其主要临床表现有孤立性甲亢，没有炎性突眼，TSHR抗体等相关抗体均阴性，没有甲亢的家族史且发病年龄早，若胎儿期或新生儿出现甲亢会导致各种并发症如早产、低出生体质量、颅缝早闭、精神运动发育迟滞等[4]。大多数患儿具有较为严重的甲亢，也有报道症状轻微的患儿，于新生儿期出现症状，经过口服药物治疗，5岁时很好地控制住甲亢[10]。

目前报道的变异包括：281 Ser→Ans，428 Ala →Va，453 Met →Thr，48611 e →Asn，505 Ser→Asn，512Leu→Gln，568Ile →Thr，597Val →Leu，623Ala →Val，630 Ile →Leu，631 Phe →Leu，632 Thr →Ile，633Asp →Tyr[11]。本例患儿是632Thr →ALa，为自发变异，该变异国内外尚未见报道。基因型与表型相关性很难确定，因为由一个变异引起的甲状腺功能亢进症的临床发病可能随时间而变化[3]。有的婴儿早期无甲状腺肿，但随着年龄增长和病情演变，甲状腺肿可以变得较为明显[12]。有的发病时就出现弥漫性甲状腺肿，随着病程延长出现多结节甲状腺肿[9]。本例患儿从起病至今暂时无甲状腺肿大表现，但仍需长期关注甲状腺变化。患儿临床表现中也无突眼症状，对于非炎性突眼的出现文献报道不一，具体发生机制尚不明确，推测可能由于表达在眼眶后的脂肪细胞上的TSHR，可直接激活脂肪细胞形成过程，过多的脂肪堆积在眼眶后造成突眼现象[13]。另外，本例患儿早产，无出生低体质量，9月龄起病，当时测头围及囟门均较同月龄偏小，有精神运动发育迟滞，推测可能与颅缝关闭偏早有关，与文献报道一致[14]，目前未出现头颅外观畸形及颅压升高的表现，但若不及时发现治疗，患儿出现的并发症可能会逐渐加重。

根据2012 年欧洲甲状腺协会拟定的诊治指南推荐，对于PSNAH 患者推荐行甲状腺全切术以避免长期甲亢导致并发症，尽可能多地切除甲状腺，并尽早使用同位素治疗以防复发，儿童患者5 岁以后可行同位素治疗；显性新生儿甲亢立即用甲巯咪唑治疗（不选用丙硫氧嘧啶，因其可致严重肝损害），可预防骨龄提前和神经系统发育迟缓[9]。若不及时诊断和治疗可能会加剧TSHR突变所致的甲状腺功能亢进引起的发育异常。因此，对PSNAH患者的早期识别特别重要。这类患儿初期对抗甲状腺药物有效，随着疾病的发展，多数病人需要手术治疗。本例患儿经甲巯咪唑药物治疗后甲状腺功能较前下降，临床症状好转，患儿运动、认知等发育情况有所改善，目前未见甲巯咪唑相关不良反应，但药物治疗能有效控制多长时间仍需进一步随访。