预测桥本甲状腺炎背景下甲状腺乳头状癌超声特征与中央区淋巴结转移的价值

林婉玲 雷志锴 丁金旺 包凌云

桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis,HT）是以自身甲状腺组织为抗原的自身免疫性疾病。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer,PTC）是甲状腺癌中最常见的类型，容易发生中央区淋巴结转移（central lymph nodes metastasis,CLNM）[1]。近年来研究发现HT病变基础上更容易发生PTC[2]。超声作为一种安全、便捷的检查手段，在甲状腺结节诊断方面发挥着重要的作用。但目前关于HT背景下PTC的超声特征与CLNM的相关性文献报道较少。笔者通过分析HT背景下PTC的超声特征，探讨其与CLNM的价值，为临床诊疗方案提供参考依据。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾2016年1月至2019年6月浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院接受甲状腺肿瘤手术切除术并最终病理诊断为HT背景下的PTC患者167 例，男 10 例，女 157 例，年龄 20～67（44.0±11.4）岁。纳入标准：（1）病理证实为 HT合并 PTC；（2）癌灶位于甲状腺腺叶；（3）至少接受患侧甲状腺腺叶峡部切除及患侧中央区淋巴结清扫；（4）超声资料完整。排除标准：（1）既往有颈部手术史；（2）既往有颈部放疗史；（3）罹患其他恶性肿瘤病史。HT的诊断标准为病理报告甲状腺组织淋巴细胞浸润。所有患者术前均行甲状腺和颈部淋巴结的超声检查。手术方式均行常规的单侧叶+峡部切除并行中央区淋巴结清扫。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 仪器 采用意大利百胜公司生产的Esaote My Lab70XVG型号超声诊断仪、荷兰飞利浦公司生产的Philips HD 11XE型号超声诊断仪、荷兰飞利浦公司生产的Philips HDI5000型超声诊断仪，探头频率为4～13MHz和 5～12MHz。

1.3 方法 患者取仰卧位，头后仰，充分暴露颈部，选择高分辨率超声仪器设置的甲状腺检查模式，根据病灶的具体情况调整深度、增益、聚焦部位，使超声图像最佳。参照美国放射学会甲状腺影像报告和数据系统（TIRADS）：ACR TI-RADS委员会白皮书（简称2017版ACR TI-RADS指南[3]）观察可疑结节的位置、最大径、内部成分、内部回声类型、边缘、纵横比、钙化等。所有超声检查及诊断均由副主任医师或主任医师完成。

1.4 观察指标 记录患者的性别、年龄。超声指标包括单多灶、位置（上、中、下）、最大径（＞1 cm、≤1 cm）、内部结构（实性、实性成分＞50%、囊性成分＞50%、全部为囊性）、内部回声（无回声、极低回声、低回声、等回声、高回声）、边缘（光滑、不清、不规则、甲状腺外侵犯）、纵横比（≥1、＜1）、钙化（无或彗星尾征、粗大钙化、周边钙化、微钙化）[3]。其中，微钙化定义为钙化灶最大径≤1 mm；在最大横切面上评估纵横比；极低回声是指结节回声高于无回声但低于颈前带状肌肉回声；甲状腺外侵犯是指PTC突破包膜，向甲状腺外延伸。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。单因素分析采用χ2检验或Fisher确切概率法，多因素分析采用logistic回归分析，并构建风险预测模型；采用ROC曲线分析其预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料及临床病理特征 167例患者共发现183枚PTC结节，位于双侧叶16例，单侧叶151例；结节位于左侧叶89枚，位于右侧叶94枚，结节最大径2～26（7.9±4.6）mm。全部患者均为体检发现甲状腺结节而入院治疗，术前进行细针穿刺（fine-needle aspiration,FNA）结节 40枚（21.86%，40/183）。术后病理检查证实患侧中央区淋巴结转移71枚（38.80%，71/183），患侧中央区淋巴结未转移112枚（61.20%，112/183）。

2.2 PTC的超声特征与CLNM的单因素分析 单因素分析显示年龄≤45岁、结节最大径＞1 cm、结节呈极低回声、甲状腺外侵犯、结节点状钙化的患者更容易发生CLNM（P＜0.05），而其余指标的差异均无统计学意义（均 P＞0.05），见表 1。

表1 PTC超声特征与CLNM关系的单因素分析（枚）

2.3 PTC超声特征与CLNM的多因素logistic回归分析 结果显示结节呈极低回声、甲状腺外侵犯及点状钙化有预测CLNM价值（均P＜0.05），见表2。

表2 PTC超声特征与CLNM关系的多因素logistic回归分析

2.4 logistic回归模型预测HT背景下PTC发生CLNM的风险 根据上述多因素分析结果，建立logistic回归模型：logistic（P）=-4.835+0.485×（年龄≤45 岁）+0.561×（肿瘤最大径＞1 cm）+1.571×极低回声+1.424×（边缘不规则）+2.477×甲状腺外侵犯+1.218×粗钙化+0.765×周边钙化+1.883×点状钙化，将各因素赋值结果带入上述方程，求得多因素联合预测的概率（PRE_1），并制作ROC曲线（图1）。该模型预测发生CLNM的AUC为0.822（95%CI：0.759～0.886）。

图1 logistic回归模型预测桥本甲状腺炎（HT）背景下甲状腺乳头状癌（PTC）的中央区淋巴结转移（CLNM）的ROC曲线

3 讨论

近年来的研究证实，甲状腺恶性肿瘤中HT合并PTC的比例不断上升[2]。HT的免疫反应导致甲状腺滤泡上皮细胞的不典型增生，而在此基础上可能发生癌变。病理检查显示在HT及HT合并PTC的部位均可见到异常增生的滤泡，在HT癌变病灶中可见残存的HT组织[4]。

HT患者颈部中央区存在大量受炎症刺激反应性增生的肿大淋巴结，且CLNM是PTC常见的转移方式，那么，如何正确术前识别HT背景下PTC患者中央区淋巴结的性质是一大难题。由于颈部解剖的特点，超声对中央区淋巴结检出受到限制，判断其性质更困难，且转移性淋巴结常为微转移，超声上可无任何表现。虽然目前大部分术式常规清扫颈部中央区淋巴结，但会增加喉返神经损伤、甲状旁腺功能减低等并发症的发生率。因此探讨HT背景下PTC发生CLNM的预测因素有重要的临床意义。

本研究中HT合并PTC的CLNM发生率为38.8%，低于本研究组此前报道的单纯PTC的中央区淋巴结转移率为50%[5]，这与朱潜等[6]研究相符，可能原因为甲状腺淋巴细胞浸润及血浆中淋巴细胞渗出，限制了肿瘤的生长和转移，同时在免疫应答的过程中，癌细胞可能被损伤和破坏。本研究组此前报道也提示HT合并PTC预后较好，具有较低BRAFV600E突变率[7]。

本研究结果显示，HT背景下PTC的极低回声与患侧CLNM相关，这与Chen等[8]报道一致。结节内部回声反映肿瘤内部组织的物理特征，其回声的强弱取决于结节内部的病理结构。Wang等[9]认为肿瘤组织中含有乳头状结构而呈低回声；Chen等[10]发现结节中纤维成分回声水平最低。超声声像上的极低回声结节提示此类结节间质含有较多纤维成分，有研究报道，间质纤维化可以通过诱导炎症和血管生成，刺激细胞生长和分泌可溶性因子而影响肿瘤的侵袭性（包括淋巴结的转移）[11]。

甲状腺外侵犯与CLNM同为PTC的侵袭性表现，本研究结果表明，结节发生甲状腺外侵犯与CLNM相关，这与之前文献报道[12]一致，推测原因为结节发生甲状腺外侵犯，必将侵犯甲状腺包膜内淋巴管，导致淋巴结转移。BRAF基因突变与甲状腺外侵犯及淋巴结转移均有关，或许这就是甲状腺外侵犯与淋巴结转移相关的分子病理基础。但洪玉蓉等[13]研究显示，颈部淋巴结转移与被膜侵犯之间无明显相关性，并分析PTC甲状腺包膜侵犯和颈部淋巴结转移都是肿瘤侵袭性表现，但两者可能存在病理或生物学差异。

PTC向周边浸润生长时，部分乳头分支易发生缺血，细胞坏死后钙盐沉积而形成砂粒体，极微小的砂粒体聚集后表现为点状钙化灶[14]。本研究显示点状钙化与CLNM有相关性。“砂砾样”钙化灶的发生，病理上其间质发生较多纤维化，组织实质形成较多分支。Park等[11]报道，间质纤维化可以通过调节诱导炎症和血管生成，刺激细胞生长和侵袭的可溶性因子而影响肿瘤的侵袭性（包括淋巴结的转移）。Kim等[15]分析认为PTC结节内点状钙化与BRAF基因有关，该基因与肿瘤的淋巴结转移相关，这可能是甲状腺癌内点状钙化与颈部淋巴结转移相关的原因。叶添添等[16]研究显示微钙化为甲状腺微小乳头状癌中央组淋巴结大量转移（＞5个）的独立危险因素。然而，汤靖岚等[17]研究认为癌灶内是否出现微钙化对预测CLNM并无明显价值，但是当选择微钙化占据癌灶面积≥1/2作为赋值时，回归分析得出该特征，具有统计学意义（P＜0.001），两次分析结果的差异性在一定程度上证实，微钙化占据癌灶面积与CLNM的风险密切相关。笔者推测，点状钙化与癌灶面积的比值及淋巴结转移强度的不同或许是造成点状钙化与CLNM的关系存在争议的原因。

本研究肿瘤最大径不增加CLNM的风险，这与大部分文献研究结果不一致。这可能是由于目前很多研究表明多发病灶的单个癌结节最大径不能代表总体癌结节大小，需要将所有癌结节最大径相加来衡量总体大小[18]，而本研究中多发灶病例以恶性特征最明显、直径最大的结节而造成的差异。

在年龄方面，过去的研究大多表明PTC患者的年龄与CLNM具有相关性，年龄越小，CLNM发生率越高[19]。本研究单因素分析结果显示患者年龄≤45岁，发生颈部CLNM的风险越高；但多因素分析结果显示年龄并非颈部CLNM的独立危险因素。或许因为本研究样本中年龄在40～60岁的患者占51%，最小年龄20岁，最大年龄67岁，因年龄构成不同，可能产生一定的偏倚。

然而，本研究存在一定的局限性：（1）研究为回顾性分析，存在一定的选择偏倚；（2）男性患者比例偏小；（3）将同一患者双侧腺叶病灶拆分成2个研究样本，并未排除对侧癌灶对模型的影响；（4）超声造影和弹性成像是近年来的新技术，有待在今后的研究中探讨多模态超声技术联合预测CLNM，以期获得更准确的结果。

综上所述，术前评估HT背景下PTC的临床超声特征有助于判断颈部中央区淋巴结的状况，其中结节呈极低回声、甲状腺外侵犯、点状钙化是术前预测CLNM的高危因素。