多灶甲状腺微小乳头状癌的临床病理特征及中央区淋巴结转移危险因素分析

吴 聪 吴立旋 廖观生 甘天育 李德祥

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)占甲状腺癌的70%以上[1,2]。甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)是指癌灶直径≤1cm的肿瘤，较其他类型的甲状腺癌具有更低的侵袭性、更好的预后[3]。多灶甲状腺微小乳头状癌是指癌灶≥2个的PTMC，其发生率占PTMC的11%～39%[4]。目前多灶癌对于PTMC临床病理学特点及预后的影响缺乏细致的研究，国内外相关报道较少，其手术方式也存在一定的争议[5]。本研究通过回顾性分析笔者医院收治的458例PTMC患者的临床资料，其中多灶PTMC126例，分析多灶PTMC的临床病理学特点及多发微小癌灶对中央区淋巴结转移情况的影响。

资料与方法

1.一般资料:将笔者科室2018年9月～2021年3月收治的458例PTMC患者的临床资料汇总分析。纳入标准：①术前影像学检查高度怀疑甲状腺恶性肿瘤且无异常淋巴结，术前经细针穿刺或术中经冷冻切片且术后经石蜡切片证实为PTMC，其中多灶PTMC癌灶最大径≤1cm；②患者年龄≥18岁且均为首次手术；③无合并重要脏器功能障碍。排除标准：①癌灶最大径>1cm；②有颈部手术史；③合并有精神异常或其他晚期恶性肿瘤。

单灶PTMC患者均行单侧甲状腺腺叶及峡部切除术，同时预防性清扫中央区淋巴结；多灶PTMC患者均行甲状腺全切除术，当全部病灶位于甲状腺单侧叶时行预防性患侧中央区淋巴结清扫术，当病灶分布于两侧叶时行预防性双侧中央区淋巴结清扫术。

2.观察指标：统计患者的年龄、性别、肿瘤个数、肿瘤位置、肿瘤直径、有无包膜侵犯、有无淋巴结转移、是否合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎(HT)等临床资料。比较分析单灶PTMC及多灶PTMC的临床病理学特点，分析多灶PTMC中央区淋巴结转移的危险因素。

结 果

1.多灶PTMC临床病理特征分析:纳入研究的458例PTMC 中126例为多灶PTMC，多灶PTMC中男性21例(16.67%)，女性105例(83.33%)；年龄18～66岁，<55岁的78例(61.90%)，≥55岁的48例(38.10%)；癌灶最大径1～10mm，最大径<5mm的46例(36.51%)，5～10mm 80例(63.49%)；合并有HT的34例(26.98%)；经术中冷冻及术后病理证实伴有包膜侵犯的有27例(21.43%)；经术中冷冻及术后病理证实伴有中央区淋巴结转移的30例(23.81%)，其中单侧中央区淋巴结转移17例(56.67%)，双侧中央区淋巴结转移13例(43.33%)。多灶和单灶PTMC在性别、年龄、癌灶最大径、是否合并HT方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与单灶PTMC比较，多灶PTMC更容易出现包膜侵犯及中央区淋巴结转移，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 多灶PTMC与单灶PTMC临床病理特征比较(n)

2.多灶PTMC临床病理特征与中央区淋巴结转移的关系：中央区淋巴结转移的发生和患者年龄、性别、癌灶位置(单侧或双侧)、癌灶最大径及有无合并HT无关(P>0.05)；癌灶个数增多、伴有包膜侵犯的患者更容易发生中央区淋巴结转移(P<0.05)，详见表2。

表2 多灶PTMC临床病理学特征与中央区淋巴结转移的关系(n)

3.多灶PTMC中央区淋巴结转移的多因素二元Logistic回归分析:癌灶个数增加(≥3个)、合并包膜侵犯是多灶PTMC发生中央区淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05)；而年龄、性别、癌灶最大径、合并HT与中央区淋巴结转移无显著关系(P>0.05),详见表3。

表3 多灶PTMC中央区淋巴结转移的多因素二元Logistic回归分析

讨 论

近年来，甲状腺乳头状癌(PTC)发生率逐年增加，其中甲状腺微小乳头状癌(PTMC)占据甲状腺癌的一半以上[6]。PTMC具有较低的侵袭性及术后复发率，但其远期病死率仍然高达10%左右[7,8]。多灶性是PTMC最重要的临床特征之一，与PTMC的转移和复发密切相关[9]。有研究表明多发癌灶具有更高的包膜侵犯和中央区淋巴结转移率[10]。PTMC的多发病灶究竟来源于腺内播散还是单独起源意见不一,Reinhoff等[11]研究认为甲状腺乳头状癌原发灶通过腺内的“淋巴系统”进行腺内转移形成多灶，而Utiger[12]研究认为PTMC的多发病灶是独立起源的，理由是大多数多灶甲状腺乳头状癌并没有大的病灶，均为微小病灶。因此多灶PTMC的临床病理学特征是指导手术方式及预测预后的重要资料。

国内外有报道多灶PTMC多见于年轻的男性患者[13]。而本研究提示多灶与单灶PTMC在年龄、性别方面比较，差异无统计学意义，此结果和Kim等[10]的研究结果一致，说明年龄和性别可能不是导致PTMC多灶性的因素。周晓倩等[14]研究发现PTC常合并有HT，他们认为HT是导致甲状腺乳头状癌多灶性的因素之一。而张艳等[15]研究认为，PTC伴或不伴HT与患者年龄、是否微小癌、是否多灶、是否淋巴结转移比较，差异无统计学意义(P>0.05)，本研究和其研究结果基本一致。目前国内外对于HT是否影响多灶PTMC的发生、发展意见不一，有研究认为HT导致甲状腺功能减退，促使TSH水平升高，增加了多灶发生的概率[16]。另有研究认为HT作为一种自身免疫病，其破坏甲状腺正常组织的同时通过激活Fas通路诱导肿瘤细胞凋亡、增强T细胞杀伤力等方式抑制肿瘤细胞生长[17]。包膜侵犯是PTMC淋巴结转移及影响预后的因素之一，多项研究证实多灶PTMC包膜侵犯的发生率明显高于单灶PTMC[18,19]。PTMC最常见的转移方式是颈部的淋巴结转移，中央区淋巴结是淋巴转移的第一站。有研究认为多灶PTC的中央区淋巴结转移发生率明显高于单灶PTC，这一观点逐渐被越来越多的研究者接受并证实[20]。Kim等[10]研究证实，多灶PTMC中央区淋巴结转移的发生率明显高于单灶PTMC。本研究收集分析的临床病理资料显示相对于单灶PTMC，多灶PTMC具有更高的包膜侵犯及中央区淋巴结转移发生率，证明其侵袭性及预后相对较差，此研究结果与前述基本一致。

本研究通过对多灶PTMC癌灶位置统计分析显示，无论多发癌灶全部位于单侧叶还是双侧叶，其中央区淋巴结转移比较差异无统计学意义，说明无论全部癌灶位于单侧还是双侧，均可能出现中央区淋巴结转移，均应行中央区淋巴结预防性清扫，这一结果与结论与殷德涛等[19]观点一致。肿瘤最大径是进行TNM病理分期及判断预后的重要因素。以往有研究显示癌灶最大径为5～10mm是中央区淋巴结转移和肿瘤复发的高危因素，因此他们建议对于癌灶≥5mm且局限于单侧叶的PTMC行甲状腺全切及预防性中央区淋巴结清扫，而对于癌灶<5mm且局限于单侧叶的PTMC仅行甲状腺单叶切除及预防性中央区淋巴结清扫[21]。笔者的研究数据显示，癌灶最大径(<5mm vs 5～10mm)在中央区淋巴结转移方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与样本量不足有关，但笔者仍推荐对于癌灶<5mm且局限于单侧叶的PTMC患者行甲状腺全切及患侧中央区淋巴结预防性清扫，笔者考虑术前检查位于单侧叶的多灶癌有对侧叶遗漏较小癌灶的可能，全切可以避免不必要的二次手术及降低远期复发率，这一观点和李涛等[22]及殷德涛等[19]一致。本研究通过对比分析癌灶个数对中央区淋巴结转移的影响发现，癌灶数≥3个的更容易出现中央区淋巴结转移(P=0.002)，因此对于多灶PTMC患者行预防性清扫中央区淋巴结是必要的，尤其是癌灶个数较多时清扫淋巴结意义更大。

中央区淋巴结转移是甲状腺癌术后复发的高危因素之一。国内外对于PTMC预防性中央区淋巴结清扫争论不一，反对行预防性中央区淋巴结清扫的研究者认为甲状腺全切加预防性中央区淋巴结清扫增加了甲状旁腺损伤的概率[23]。支持预防性中央区淋巴结清扫的研究者认为预防性中央区淋巴结清扫能有效降低多灶PTMC复发及二次手术的风险，且有利于肿瘤的TNM 分期指导后续治疗[24]。因此为了进一步了解多灶PTMC发生中央区淋巴结转移的危险因素，笔者进行了相关因素的二元Logistic回归分析，结果显示包膜侵犯(OR=4.869，95%CI：2.596～20.952，P=0.000)和癌灶个数增加(OR=4.869，95%CI：1.720～13.781，P=0.003)是多灶PTMC发生中央区淋巴结转移的独立危险因素。

综上所述，多灶PTMC具有更强的侵袭性和淋巴结转移率，因此对于多灶PTMC，笔者主张行甲状腺全切除及预防性中央区淋巴结清扫术，尤其是伴有包膜侵犯及癌灶数超过3个者。