血清纤维蛋白胶凝素-3在2型糖尿病患者合并颈动脉粥样硬化中的应用价值

宗扬勇

江苏省如皋市中医院检验科，江苏如皋 226500

糖尿病(DM)是最常见的慢性内分泌疾病，其中2型糖尿病(T2DM)是由患者胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的[1]，会对人体糖代谢方式产生影响。T2DM会影响人体的许多重要脏器，如心脏、血管、眼和肾脏等[2]，T2DM患者的主要死亡原因是心血管疾病。T2DM患者的高血糖状态参与了微血管病变的发生、发展过程，大大增加了患者心脏病、脑卒中、高血压和动脉粥样硬化的风险[3]。颈动脉粥样硬化(CAA)通常发生于T2DM患者动脉粥样硬化的早期阶段，且颈动脉内膜中层厚度(CIMT)常用于评估患者动脉粥样硬化的程度，同时也是评价T2DM患者大血管病变的重要指标。人类血清纤维蛋白胶凝素-3(Ficolin-3)是凝集素补体激活途径中分泌模式识别蛋白Ficolin家族的成员之一。Ficolin-3主要由胆管上皮细胞和肝细胞合成并释放于胆汁中，随后进入血液循环，血清Ficolin-3的平均水平约为18 μg/mL[4]。Ficolin-3可参与病原体识别及激活人甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶(MASP)的补体途径[5]。有研究发现，慢性CAA患者血清Ficolin-3水平降低，Ficolin-3可作为血管性疾病的生物标志物[6]。本研究探讨了T2DM患者血清Ficolin-3水平与CAA的相关性，分析了血清Ficolin-3对T2DM患者合并CAA的预测价值，以期为T2DM患者早期并发症的筛查提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2019年1月在本院内分泌科住院的初次诊断为T2DM的患者112例，根据是否合并CAA分为单纯T2DM组(64例)和T2DM合并CAA组(48例)。另选取同期健康体检者120例为对照组。纳入标准：(1)T2DM诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]的相关标准；(2)精神正常；(3)自愿参加本研究。排除标准：(1)1型糖尿病或继发性糖尿病；(2)合并心脏疾病、肝胆疾病、肾脏疾病、恶性肿瘤等。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1基本资料收集 在电子病历系统中获取所有研究对象年龄、性别、身高、体质量、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等一般资料。

1.2.2CIMT检测及CAA严重程度评估 采用日本东芝公司生产的SSA-660A高分辨率B型超声诊断仪及匹配的12 MHz血管专用探头对处于安静状态下的研究对象进行CIMT检测及CAA严重程度评估。3次测量研究对象左侧和右侧颈总动脉分叉远端1.0 cm处的内膜中层厚度，计算CIMT平均值。CIMT正常为平均CIMT<1.0 mm；CIMT增厚为平均CIMT≥1.0 mm；斑块为血管内壁出现比邻近区域厚100%的腔内突出物。CAA严重程度分级：0级为CIMT无增厚且内膜光滑；1级为CIMT无增厚，内膜不光滑，但无斑块形成；2级为1.0 mm≤CIMT≤1.2 mm，无斑块形成；3级为存在1个斑块；4级为存在2个及以上的斑块。

1.2.3生化指标检测 于清晨空腹抽取研究对象静脉血至一次性真空采血管中，并在2 h内完成生化指标检测。糖化血红蛋白(HbA1c)使用美国贝克曼库尔特公司生产的AU5800全自动生化分析仪及配套试剂进行检测；丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、清蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均采用德国西门子公司生产的ADVIA2400全自动生化分析仪及配套试剂进行检测。

1.2.4血清Ficolin-3水平检测 采用美国R&D Systems公司生产的酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒检测血清Ficolin-3水平，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1基本资料、生化指标及血清Ficolin-3水平在3组间比较 与对照组比较，单纯T2DM组、T2DM合并CAA组HbA1c、TC、TG水平升高，血清Ficolin-3水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。其余各指标在3组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 基本资料、生化指标及血清Ficolin-3水平在3组间比较

2.2不同CIMT及CAA严重程度者血清Ficolin-3水平比较 根据CIMT检测结果，将全部研究对象分为CIMT正常141例、CIMT增厚59例和斑块32例，对应的血清Ficolin-3水平分别为(18.95±5.02)、(17.32±5.74)、(16.36±4.86)μg/mL，两两比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。将全部研究对象按CAA严重程度分为0级106例，1级35例，2级59例，3级23例，4级9例，对应的血清Ficolin-3水平分别为(18.97±5.56)、(18.33±4.89)、(17.06±5.17)、(16.21±5.32)、(16.06±4.11)μg/mL，随着CAA严重程度分级升高，血清Ficolin-3水平逐渐降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3T2DM患者合并CAA的危险因素分析 单因素Logistic回归分析结果显示，年龄、性别、体质量、BMI、饮酒≥10年、吸烟≥10年、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Ficolin-3水平是T2DM患者合并CAA的影响因素(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，饮酒≥10年、吸烟≥10年、BMI、HbA1c、LDL-C水平升高是T2DM患者合并CAA的独立危险因素(P<0.05)，血清Ficolin-3、HDL-C水平升高是T2DM患者合并CAA的独立保护因素(P<0.05)。见表2。

表2 T2DM患者合并CAA的危险因素分析

续表2 T2DM患者合并CAA的危险因素分析

2.4血清Ficolin-3对 T2DM患者合并CAA的诊断价值 ROC曲线分析结果显示，血清Ficolin-3诊断T2DM患者合并CAA的曲线下面积(AUC)为0.599,最佳截断值为17.40 μg/mL，灵敏度为70.83%，特异度为50.97%，约登指数为0.218。见图1。

图1 血清Ficolin-3诊断T2DM患者合并CAA的ROC曲线

3 讨 论

动脉粥样硬化引起的动脉狭窄和阻塞会导致组织或器官血液供应不足，引起组织或器官缺血、缺氧、坏死。已有较多研究表明，T2DM是动脉粥样硬化发生、发展过程中的高危因素[8-9]。正常血管内皮可通过产生一氧化氮(NO)保持血流的稳定性，NO还可使血管壁的平滑肌松弛，防止红细胞黏附于血管壁[10]。在血糖升高和胰岛素抵抗的情况下，血管内皮细胞产生的NO减少，收缩血管物质增多，促进了动脉粥样硬化的形成[11]。有研究证实，胰岛素抵抗在动脉粥样硬化进展中起着重要作用[12]。颈动脉为脑组织主要的供血血管，CAA的发生可导致大脑血液供应减少，引发脑卒中。因此，早期发现和治疗CAA对T2DM患者至关重要。

通过多因素Logistic回归分析发现，饮酒≥10年、吸烟≥10年、BMI、HbA1c、LDL-C水平升高是T2DM患者合并CAA的独立危险因素(P<0.05)，血清Ficolin-3、HDL-C水平升高是T2DM患者合并CAA的独立保护因素(P<0.05)，这与以往研究结果相符[8-11]。动脉粥样硬化形成的基本机制包括血管内皮功能障碍、泡沫细胞形成、脂质沉积及血管壁的免疫活化[11]。而肥胖、酒精、尼古丁、血糖、脂蛋白等均可促进或直接参与脂质沉积，从而形成斑块。在本研究中，单纯T2DM组与T2DM合并CAA组血清Ficolin-3水平均低于对照组；此外，随着CAA严重程度的升高，血清Ficolin-3水平逐渐降低。Ficolin-3是FCN3基因的表达产物，可在肝脏和肺组织中合成，同时也可在其他多种组织中诱导表达[5]。在先天免疫的补体系统中，血清Ficolin-3已被证明是水平最高且最有效的识别分子，可通过调理作用、白细胞的化学吸引和细胞活化，以及激活先天免疫和适应性免疫参与宿主对微生物的防御反应[13]。有文献报道，血清Ficolin-3还可通过暴露宿主组织中隐藏的配体，参与死亡细胞和细胞碎片的清除[14]。有研究在脑卒中急性期患者中观察到了血清Ficolin-3水平下降[15]。在CAA的发生过程中，脂肪、胆固醇、钙和其他物质的沉积物聚积在动脉血管内壁，形成血凝块，这些血凝块会阻塞血液流动或破裂后进入血液循环；CAA的斑块主要包括胆固醇结晶、泡沫细胞、无定型坏死组织、淋巴细胞等，而血清Ficolin-3水平下降可能导致上述物质的清除减少，引起CAA的形成。进一步分析血清Ficolin-3对T2DM患者合并CAA的诊断价值，结果显示，其AUC为0.599，最佳截断值为17.40 μg/mL，灵敏度为70.83%，特异度为50.97%，说明血清Ficolin-3对T2DM患者合并CAA具有一定的诊断价值，可用于临床辅助诊断。

综上所述，T2DM及T2DM合并CAA患者血清Ficolin-3水平较健康体检者明显降低，且血清Ficolin-3水平随着CAA的严重程度升高而逐渐降低。血清Ficolin-3水平升高是T2DM患者合并CAA的独立保护因素，且其还对T2DM患者合并CAA具有一定的诊断价值。