低位前切除综合征的西医治疗进展

张建生 何志国 冯福梅 陈大明 张 磊 杜海鹏

直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，直肠癌综合治疗的发展延长了患者的生存时间，各种保肛手术的开展降低了永久性造瘘的比例，在一定程度上改善了患者的生活质量，使得患者术后的肠道功能及生活质量问题日益受到关注。直肠癌低位前切除术(low anterior resection，LAR)后，25%～90%的患者术后会出现不同程度的肠道功能障碍[1,2]，表现为便急、便频、排空障碍和大便失禁等，即所谓的低位前切除综合征(Low anterior resection syndrome，LARS)。LARS发病机制目前还不完全清楚，可能与新直肠容积减小、新直肠动力增加、去自主神经支配、肛门括约肌功能障碍等有关[3]，危险因素包括吻合口距肛缘的距离、全直肠系膜切除术、术前术后放化疗、预防性造口及关闭时间、吻合口瘘[4～7]。目前LARS的治疗主要是采用针对大便失禁、排便急迫和排空障碍的多模式对症治疗，各种治疗方法效果不一。本文综述LARS的西医治疗进展。

1.饮食治疗

主要是针对LARS相关的大便失禁的饮食治疗，患者应该避免引起大便变软的饮食(如咖啡因、柑橘纤维、辛辣食物和酒精)，但是膳食纤维(如甲基纤维素)是推荐的[8]。尽管改变饮食习惯治疗大便失禁是强烈推荐的，但还没有强有力的证据支持改变饮食习惯对治疗LARS有效[9]。

2.药物治疗

治疗LARS的药物包括大多5-HT3拮抗剂及益生菌等，5-HT3拮抗剂主要是可以抑制结肠过快蠕动。Itagaaki等人研究发现口服5-HT3制剂(每天5mg早餐后服用)能显著提高所有LARS涉及的参数，包括失禁评分、急迫分级和每天上厕所的次数，且其疗效与症状持续时间无关[10]。

Stephens等人假定LARS可能是由结肠黏膜生理及初始结肠菌群环境改变引起的，评估了益生菌在治疗LARS中的有效性。LARS患者在行临时性回肠造瘘还纳术后随机分配到益生菌与安慰剂组。在两组的比较上没有发现在肠功能改善上明显不同[11]，因此益生菌并没有改变LARS相关的肠道功能。

5-HT3拮抗剂已经表明对于治疗LARS是有效的，目前的结果还不能证明益生菌对治疗LARS有效。

3.多模式盆底康复治疗(Pelvic floor rehabilitation，PFR)

多模式PFR包括盆底肌肉训练(pelvic floor muscle training，PFMT)、生物反馈(biofeedback，BF)和直肠球囊试验(rectal balloon training，RBT)，已经被作为大便失禁的标准治疗方案。PFMT通过改善直肠肛管周围结构支持，进而提高自主收缩的强度及持续时间。BF是通过电子仪器的视听信号告知使用者患者的内部生理信号。这个治疗可以降低直肠膨胀感觉的阈值，并同步肛门外括约肌对这种膨胀感产生的容量收缩。因为BF经常被推荐给那些对药物治疗没有反应的大便失禁，它可能对LARS治疗有效，因为LARS的主要症状就是大便失禁。RBT通过逐步减小球囊的体积来提高直肠敏感性，逐步减小球囊体积是为了使其区别于更小的直肠内体积或者通过进行性扩张而减低急迫感，或者通过主动挤压肛门来中和对直肠充满反应的直肠肛管抑制反射[12]。Ridolfi及Sulkowski等人认为PFR是最好的治疗选择之一[3,13]。Liang等人使用BF治疗的LARS患者中，61个患者在大便失禁评分(Wexner和Vaizey)、排便次数和直肠肛门测压上有显著改善[14]。Lee等人的研究也表明生物反馈组与对照组比较能明显降低Wexner评分及增加直肠容积[15]。陈洪亮等人给予20例直肠癌低位前切除术后出现LARS的患者进行生物反馈治疗,并检测肛管静息压、最大收缩压、每天排便次数和排便自控情况，结果显示治疗后患者肛管静息压、最大收缩压均明显提高[(33.15±1.46)mmHg vs(39.70±1.95)mmHg,(60.05±3.52)mmHg vs(68.70±1.84)mmHg,P<0.01],每日排便次数明显减少[(13.25±2.12)次/天vs(4.65±1.18)次/天,P<0.01],大便自控能力也得到了提升[16]。Kalkdijk-Dijkstra等人注册了一项多中心、两臂、随机临床试验,共招募128名患者随机接受标准化PFR治疗3个月后，评估患者Wexner、健康相关的和与大便失禁相关的QOL和成本效益，并进行1年的随访以进行可持续性研究，该试验结果还未公布，这项研究的结果可能会大大改善LAR后大便失禁或肛门直肠功能障碍的患者的术后护理[1]。总体来说，PFR对于治疗LARS是有效的，但是不同的方法和训练时间使结论很难统一。

当过度的便频和失禁对药物治疗无效时，可以考虑PFR治疗。PFR作为一种非侵入性、非药物的治疗方法可以长期持续应用于LARS的治疗中。

4.经肛门灌洗

肛门灌洗疗法被应用于顽固性便秘的治疗中，肛门灌洗疗法可使患者产生假节制，排空内容物后，粪便再次到达直肠时间被延后，从而缓解症状[17]。Martellucci等人评估了肛门灌洗疗法在治疗LARS中的作用，33个人参与研究，其中6人退出研究。经给予3个月的肛门灌洗治疗后，患者的平均排便次数由基线时的7次降至1次(干预治疗6个月后)，9个月时为4次；平均LARS评分由基线时的35.1降至12.2(6个月后)；SF-36的4个组分在肛门灌洗治疗期间也显著提高；23个患者(85%)在研究结束后要求继续进行肛门灌洗治疗[9]。Enriquez-Navascues等人在一个随机对照试验中发现肛门灌洗在80%的LARS患者中能显著降低LARS评分及Vaizey评分，并能显著提高生活质量[18]。Rosen等人在一个随机对照试验中评估了预防性肛门灌洗治疗减轻LARS中的作用，其中肛门灌洗组18人，对照组19人，在接受肛门灌洗治疗1个月后每天和每晚的最大排便次数显著降低(3次/日vs7次/日，P=0.003；0次/晚vs3次/晚，P=0.001)和3个月后(3次/日vs5次/日，P=0.006；0次/晚对1次/晚，P=0.002)。肛门灌洗组的LARS评分在1个月后显著提高(中位数16vs32，P=0.044)和3个月(9vs31，P=0.001)。3个月后肛门灌洗组的Wexner评分结果明显好于对照组(中位数2vs6，P=0.046)[19]。12个月后灌洗用水的中位数为600ml(200～1000ml)。继续接受肛门灌洗的10例患者每天排便次数较少(中位数3vs5，P=0.018)和每晚(中位数0vs1，P=0.004)。尽管12个月后使用灌洗的患者LARS评分较低，但没有达到显著性水平(P=0.063)[20]。肛门灌洗是可以间断的，不仅提高了症状相关的生活质量，而且减少了其他用于肠道治疗的次数[21]。肛门灌洗治疗过程中高达2/3的患者(38%～74%)在治疗过程中会经历下列一过性的不适，如腹痛、寒战、恶心或者轻度的直肠出血，乙状结肠和直肠穿孔也有报道，但是一般认为经肛门灌洗发生穿孔的风险是0.002%。在专科护士的培训下，这个治疗很容易掌握后自己进行，能被患者很好地接受[22]。

肛门灌洗治疗仅仅是为患者在两次灌洗之间提供一种假的控制排便的状态而不发生大便失禁，正是由于可以选择排便时间，特别是避免夜间排便，对于患者来说非常重要，这将使生活质量明显提高。患者自我操作必须经过专科护士的指导培训后进行，肛门灌洗的频率可以根据个人情况优化。经肛门灌洗被认为是一种便宜有效的针对LARS相关大便失禁和便频的治疗方法。

5.骶神经刺激(Sacral nerve stimulation，SNS)

骶神经刺激是使用短频脉冲刺激电流作用于特定骶神经，激活神经通路，调节膀胱、尿道外括约肌和盆底肌功能，原应用于尿失禁等排尿功能障碍。D’Hondt等人的研究报道SNS治疗11个LARS患者，发现Wexner评分从17.7降至4.6(P=0.0033)，平均LARS评分从36.9降至11.4(P=0.0033)，而且LARS的所有症状均有改善，认为SNS对LARS所有症状改善均是有效的[23]。Rubio-Perez等人研究也发现SNS能明显降低Wexner评分及平均LARS评分，且Wexner前后的变化和LARS评分与SNS治疗的总体患者满意度之间存在相关性[7]。Eftaiha等人的研究中对12例LARS患者进行SNS，10例患者(83%)进行了永久植入，从前切除到刺激物植入的中位时间为16(5～108)个月，在中位随访时间为19.5(4～42)个月时，克利夫兰临床失禁评分和LARS评分显著改善(P<0.001)[24]。De Meyere等人在对SNS治疗的单纯性及LARS相关的大便失禁患者的单中心5年随访结果显示，62例患者植入永久性SNS装置。在植入前、第3周以及第1年、2年、3年、4年和5年进行韦克斯纳评分，中位数分别为18分、2分、4.5分、5分、5分、4分和4.5分，以及18分、4分、5.5分，5分、4分、3分和4分，但是LARS患者需要更频繁地更改程序设置，因此对SNS治疗的LARS患者进行充分随访对于确保长期有效性至关重要[25]。Bulfone等人在一个系统综述中认为SNS是改善LARS症状最好的治疗[26]。只有Holzer等人进行的研究报道了两例并发症，其中一例为术后的设备植入处的感染[27]，说明SNS治疗LARS患者是一种安全有效的治疗方法。

SNS治疗LARS大便失禁的结果表明其能显著降低大便失禁发作，提高生活质量，而且安全性可以接受。SNS治疗LARS引起大便失禁的有效率和其他原因引起大便失禁的有效率相当。SNS可能是那些以大便失禁为主要表现的LARS患者的一个治疗选择。

6.经皮胫后神经刺激(percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS)

PTNS是神经电调节治疗膀胱过度活动症的一种常见治疗方式，与骶神经调节拥有同样的解剖基础[28]。这种方法是将一个小电极插入到踝关节内侧上方临近的胫神经，一个电极放置在足弓下方，两个电极被连接到神经刺激器上，并产生电流，整个治疗时间是30分钟，持续6周。两个前瞻性随机临床试验正在进行，以评估PTNS治疗LARS的作用。Vigorita等人发现10名患者中的7名患者尿失禁症状改善，Wexner评分中位数为14，治疗后降至10(P=0.034)；在生活质量、生活方式、抑郁和每日排便紧迫性方面，有统计学上的显着改善(P<0.05)[29]。Altomare等人用PTNS治疗的21例LARS患者中，在随访6个月后有9例患者报告PTNS后大便失禁明显改善，而3例尿失禁患者尿失禁症状有所改善；LARS评分中位数从32降至27(P=0.009)，而TAPE评分中位数从55降至58(P=0.004)[30]。Enriquez-Navascues等人在随机对照试验中比较了经肛门冲洗与胫神经刺激治疗LARS的有效性，研究发现PTNS组中只有38%的患者在治疗后Vaizey评分下降50%，低于肛门灌洗组，但是两组在生活质量上均有明显改善[18]。经皮胫神经刺激对治疗LARS是有效的，但是必须进一步扩大样本量证实这种治疗的有效性及确定结果的预测因子。

7. LARS治疗建议

Martelluci及Sakr等人建议，凯格尔运动应该推荐给每个有排便障碍的患者。前切除术后1个月(如果没有造瘘)或者造瘘关闭后1个月，患者的功能应该由特殊的评分系统来评估(如纪念斯隆-凯特林癌症中心肠道功能检查或者LARS评分)。如果临床上通过这个评分发现并证实是严重的LARS，应该建议进行康复治疗。逆行的经肛门灌洗可以使用大概6个月，随后进行一个多模式的康复训练，如生物反馈、电刺激或者球囊扩张训练。1年以后，再次对患者进行功能评估。如果患者仍有显著持续的症状，建议SNS。如果术后2年仍有严重的LARS，建议造瘘[31～33]。

本文综述了国内外用于治疗低位前切除综合征的西医治疗措施，主要是基于症状和经验的综合治疗。多数研究样本量小,缺乏一定的理论框架指导及依据,使治疗措施的科学性、规范性欠缺。因此,以后的研究应扩大样本量,开展多中心的长期纵向追踪研究,并结合中医中药治疗，对不同治疗措施的应用效果进行比较,为以后的治疗研究提供理论框架及标准参考。