血栓弹力图在呼吸系统常见疾病中的应用研究现状

叶丽平 柴燕玲

呼吸系统常见病如慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、肺癌、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等均存在不同程度的炎症反应及缺氧，引起凝血改变并发生血栓栓塞、弥散性血管内凝血(Disseminated Intravascular Coagulation,DIC)等并发症，对患者的生存及预后产生重大影响。TEG现在已被广泛用作评估凝血状态的手段，可以判断患者全血低凝状态和高凝状态，并作为患者死亡率的早期预测指标[1]。应用TEG和常规凝血试验评估凝血功能异常患者的凝血状态，TEG的某些参数与常规凝血试验之间存在显著的相关性，一致性和敏感性较差，两种方法不能相互替代[2]。表明除外常规凝血试验外，部分患者有必要应用TEG监测凝血功能变化。几项研究甚至试图使用TEG预测患有已知获得性高凝状态的患者将来发生静脉血栓栓塞(Venous Thromboembolism，VTE)的风险[3]。呼吸系统疾病常伴有凝血变化及近年来血栓弹力图相关研究增加，本文将阐述呼吸系统常见疾病凝血改变及与其相关的血栓弹力图应用研究现状。

1.血栓弹力图基本原理和相关参数

血栓弹力图通过对凝血因子、血小板功能、纤维蛋白原功能及纤溶过程等进行评估。其基本工作原理是装有血液标本的测试杯以一定角度和速度匀速转动,当测试杯中的血液开始凝固,测试杯中的金属探针因受到切应力作用而左右旋动,金属探针切割磁感线产生相应电流,再经过专用软件处理后呈现出曲线图,并获得相应参数。常用参数凝固时间(K)主要受纤维蛋白原影响，反映血块形成时间和速率，凝血反应时间(R)反映凝血因子活性，凝固角(ɑ角)反映纤维蛋白原的功能，最大血凝块强度(MA)与血小板(占80%)和纤维蛋白原相关，血块溶解的时间(CLT)表示纤溶速度。R和K下降提示血液高凝，易发生血栓，ɑ角和MA减小提示血小板或(和)纤维蛋白原功能低下，有出血风险，反之有血栓风险。Ly30表示在MA值确定后30分钟内血凝块幅度减少速率，LY30>7.5%时，若CI≤1.0提示原发纤溶亢进；若CI≥3.0继发纤溶亢进。CI即综合凝血指数，反应样本在各种条件下的凝血综合状态，其正常值为-3+3表示高凝。

2.呼吸系统疾病凝血变化及TEG在呼吸系统常见疾病中的应用

2.1 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Diseases,COPD) COPD以持续气流受限为特征，其发病机制与气道、肺实质及肺血管的慢性炎症、自主神经功能失调及氧化应激有关。因血管内皮功能紊乱、缺氧等多种复杂因素参与，炎症因子进入血液循环，凝血激活，易发生凝血功能异常，凝血状态改变。有证据表明[4]COPD相关的全身性炎症增加，尤其是在急性加重期间形成促凝状态及血栓前状态，增加了COPD患VTE的风险，与非COPD患者相比COPD患者肺栓塞发生率增加，对COPD患者患VTE风险进行评估及尽早诊断有利于减少COPD患者死亡率、医疗费用等。已有部分研究应用TEG来评估COPD的凝血状态。一项对慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者凝血异常的早期判断[5]，TEG优于常规凝血指标，TEG可区分AECOPD患者凝血正常、低凝或高凝，对AECOPD患者凝血状态进行定性分类,对不同凝血状态的患者拟定相应治疗方案。部分COPD患者可出现低凝状态和高纤溶状态，如发生DIC[6]时，最初纤溶系统的活化增加，最后凝血因子消耗和血小板减少，表现为低凝状态。此外，酸中毒也可表现出低凝，与轻度酸中毒(pH7.15)相比，重度酸中毒(pH6.95)的TEG显示R、K增大，ɑ角、MA和CI减小,表现为低凝，并且重度酸中毒时R增大与死亡率显著相关，对患者预后有预测作用[7]。COPD患者凝血状态常发生改变，高凝增加VTE风险，部分患者有必要采取抗凝治疗，预防血栓栓塞事件。然而，因部分患者存在低凝状态及抗凝药物本身会增加出血风险，目前关于抗凝时间、抗凝人群及抗凝药物剂量调整尚没有完善的指导建议。TEG在凝血监测方面的作用有可能为解决这些问题提供帮助。

2.2 肺栓塞(pulmonary embolism,PE) 许多研究已经确定了PE相关的危险因素，包括年龄、恶性肿瘤、先天性或获得性血栓形成、激素替代和口服避孕药、既往PE和肥胖等[8]。目前有不少研究将TEG应用于PE。一项研究用TEG监测PE患者凝血变化，急性PE患者已证明血小板过度活化，活化的血小板与肺微血管内皮细胞结合，最终导致肺栓塞时肺血管阻力增加，这些患者的TEG显示MA增大[9]。另外，TEG还可评估不同程度PE患者的凝血活性，高危和中危PE的TEG分析中发现高危PE患者的血液更高凝，二者的Ly30有显著差异，高危PE患者的止血系统活性增加[10]。临床中常应用D-二聚体预测血栓风险，其检测的灵敏度高，而特异性中等，通常使用D-二聚体排除发生VTE可能性低的患者[11]。因此，有相关研究应用TEG预测PE的风险，一项研究表明TEG的MA值可以识别出VTE风险增加的患者，MA≥65mm和MA≥72mm的风险分别增加3.6倍和6.7倍[12]。在PE治疗方面，TEG可用于PE溶栓治疗及抗凝治疗[13]中预测药物出血风险及调整剂量。临床试验表明，使用纤溶酶治疗急性肺栓塞患者可能增加出血风险，一项预测使用标准剂量溶栓剂发生出血或不良反应风险的研究，PE患者TEG表现为CLT增大，而CLT值小的PE患者接受替奈普酶治疗后出血风险增加，针对不同PE患者用标准剂量的溶栓药物可能导致出血等并发症，TEG可能用于调整溶栓剂剂量[14]。可见，TEG在PE患者凝血监测及临床诊治中存在应用价值。

2.3 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS) OSAHS特征是睡眠期间发生上呼吸道部分或完全塌陷和闭塞，伴倦怠、白天嗜睡、间歇性低氧血症、打鼾及睡眠障碍等症状。大多数机制与OSAHS的发病机理有关，包括低氧、交感神经兴奋、氧化应激、胸腔内负压、炎症、内皮功能障碍、凝血激活等[15]。OSAHS患者凝血异常，可增加PE风险，研究报道中度或重度OSAHS患者睡眠期间PE的症状发作频率明显增高，并且与睡眠有关的PE可能随着OSAHS的严重性而增加[16]。中度及重度OSAHS的肺动脉栓塞患者，肺栓塞严重程度更高，而且预后指标与睡眠参数独立相关[17]。当OSAHS合并其他呼吸系统疾病时，PE风险可增加，一项回顾性研究发现OSAHS伴COPD患者与单独OSAHS患者相比，PE的风险明显较高，在调整年龄、性别、BMI和查尔森合并症指数后，PE的风险仍然显著[18]。一些治疗方案有助于帮助OSAHS减少因凝血改变而导致的血栓栓塞事件。有研究表明[19]，OSAHS患者比非OSAHS患者需要更大剂量的抗凝剂，两者在出血等不良事件上的发生率没有显著差异。OSAHS患者多表现为高凝状态，这类患者需要评估是否需要抗凝治疗。一项研究[20]应用TEG评估OSAHS患者凝血状况，12名研究对象中有10名患者的R值减小，MA增加，同时CPAP治疗可减小MA，延长R值，还可显著降低呼吸暂停低通气指数。这表明OSAHS多表现为高凝状态，TEG可检测出OSAHS患者的高凝性，而CPAP可逆转其高凝性，TEG可反映凝血变化过程，CPAP降低OSAHS的心血管风险。并且，CPAP治疗的OSAHS患者或CPAP依从性差的OSAHS患者与非OSAHS受试者或有足够CPAP治疗的OSAHS患者相比，PE复发的风险更高，CPAP的依从性可影响PE复发[21]。基于OSAHS患者的高凝状态,分析CPAP治疗和抗凝治疗对OSAHS患者血栓栓塞事件的发生率、复发和死亡率的影响具有一定意义。TEG可能帮助评估OSAHS的严重程度及其对CPAP治疗的反应，是否应该为那些对CPAP耐受性低的患者考虑抗凝治疗或调整经CPAP治疗OSAHS患者抗凝药剂量，以及抗凝治疗对OSAHS患者减少心脑血管疾病发生的受益风险比值得深入研究，这可能影响OSAHS生存期及预后。

2.4 肺癌 目前已有研究报道发生PE的肺癌患者生存期减低[22]。了解肺癌发生PE的潜在机制可能有助于临床制定针对性的策略以预防血栓栓塞事件，减小肺癌患者的死亡率。癌症本身的发展与凝血的激活有关，恶性肿瘤可引起凝血改变，涉及肿瘤诱导的血小板活化及内源性纤维蛋白溶解抑制剂的上调，恶性细胞可产生多种可溶性介质(如二磷酸腺苷、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子、粒细胞集落刺激因子、血栓素A2)与黏附分子(即血管细胞黏附分子、细胞间黏附分子)具有诱导促凝状态的能力[23]，因此癌症患者血液多表现为高凝性。一项研究显示肺癌患者多为血液高凝状态，这些患者手术治疗后高凝状态发生了逆转，高凝性与纤维蛋白和血小板功能有关[24]。肺癌的高凝性使肺癌的发生与VTE风险升高相关，有研究表明高风险的肺癌患者适合出院后预防性抗凝治疗[25]。美国临床肿瘤学会临床实践指南建议，对于部分活动性癌症高危患者应考虑预防血栓形成[26]。尽管肺癌患者易形成高凝，但并非都表现为高凝状态，筛查出高凝状态的患者尤为重要。有研究[27]应用TEG监测肺癌患者低分子肝素预防抗凝后的凝血状态，R值引起相应变化。鉴于肺癌的高凝状态及在预防性抗凝可减少血栓栓塞发生，需要监测肺癌患者的凝血变化，TEG用于评估肺癌患者的凝血状态及在预防性抗凝治疗中观察其不良事件，可能有助于调整抗凝药剂量，这为肺癌凝血异常患者治疗提供帮助。

2.5 肺部感染 已知病原体能够通过模式识别受体，通过补体受体甚至通过与诸如此类的分子直接相互作用来刺激免疫系统，病原体导致炎症发生和凝血变化，凝固酶阳性细菌的毒素能够直接引发凝血酶活化和纤维蛋白生成[28]。TEG除了可以监测肺部感染患者凝血状态变化外,还能为感染患者是否并发脓毒症、DIC、ARDS等情况提供一定的依据。肺结核是由结核分枝杆菌引起的特异性感染，可诱发全身性高凝状态，其导致血栓形成的三个主要因素包括局部病变侵袭、静脉压迫和高凝性[29]。肺结核与全身性促凝状态有关[30]，表现为凝血酶-抗凝血酶复合物，D-二聚体和纤维蛋白原的血浆水平升高致凝血激活增强以及游离蛋白S降低等抗凝机制受损。结核杆菌可以介导直接内皮损伤，结核分枝杆菌的细胞壁海藻糖6,6’-二霉菌酸酯(TDM)用于模拟结核分枝杆菌诱导的炎症和肉芽肿形成[31]，使肺结核患者出现高凝病，模拟结核分枝杆菌感染个体的肺血栓形成和组织重塑，TEG示R减少，MA增加，反应高凝，结核分枝杆菌中的TDM可激活先天性炎症，还可能刺激疾病进展过程中的慢性炎症。一项研究显示[32]48位接受血栓栓塞治疗的肺结核患者中，有36人应用华法林，5名患者住院期间发生出血，表明肺结核患者血栓形成增加，需要特别注意有无VTE及抗凝期间出血事件。因此，在诊断结核病及抗结核治疗时应注意观察凝血变化，预测可能发生VTE的风险。TEG可用于评估肺部感染的凝血状态及预防血栓栓塞事件，降低死亡率。

3.结语和展望

综上所述，呼吸系统常见疾病凝血状态发生改变，多表现为高凝状态，严重感染、酸中毒等情况下可出现低凝状态。同一种疾病由于疾病状态不同，凝血可发生动态改变。TEG在这些呼吸系统疾病中存在应用价值，包括监测凝血状态并个体化选择性抗凝、寻找凝血变化原因、预测血栓栓塞风险及出血事件的发生，调整抗凝药物剂量等方面。根据TEG不同的参数分别表示凝血因子、血小板功能、纤维蛋白原功能及纤溶亢进等变化，可能解释凝血异常原因，个体化地纠正患者凝血异常。今后，会有更多相关研究以帮助临床中指导凝血异常患者的诊治。