CRP、PCT在AECOPD抗感染治疗中的研究进展

刘 向 朱鸿丹 王治宣 范敏娟

慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD)对患者健康状况和疾病的进展有非常严重的负面影响[1]。急性加重主要是由感染引起的[2]，所以临床上常使用抗生素治疗，但是存在着抗生素的欠合理使用，因此如何早期、快速判断慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)急性加重期是否合并感染以及感染的病原微生物，寻找一个不易受干扰的生物学标志物指标来帮助临床医生决定启用与停用抗生素的时机，对促进抗生素的合理使用具有积极意义[3]。降钙素原(procalcitonin，PCT)及C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)在健康人血清中含量较少，当机体发生感染后，其在血液中含量则迅速增加，血清的PCT及CRP浓度与炎症程度呈正相关[4]，是重要的细菌感染指标。本文就CRP、PCT在AECOPD抗感染治疗中的价值进行综述。

1. AECOPD与感染

AECOPD 80%是由呼吸系统感染引起的，主要是细菌或病毒感染[2]，病毒合并细菌感染占其中的1/4，当病毒感染时病情恶化往往更重，持续时间更长，有1/3的重度AECOPD患者没有发现感染的病原体[5,6]。因此，早期确定AECOPD是否由感染引起及其感染的病原体，不仅是有效抗感染治疗的关键，还可以减少抗生素的暴露，提高生活质量，改善预后[7]。COPD患者平均急性加重频率为1.5次/年，若因急性加重入院,下一年仍有63%的可能性再次因急性加重入院。急性加重会降低患者的生活质量，一旦患者进展成重度AECOPD，部分患者需要转入重症监护室治疗，不仅会给患者家庭以及社会带来沉重的经济负担，也是导致患者死亡的重要原因[8,9]。通过加强治疗，大部分患者的症状会在几天或几周内得到缓解，而近60%的因AECOPD到门诊就诊的患者不使用抗生素可治愈[10,11]。

1.1 AECOPD与细菌感染 目前研究发现细菌感染是AECOPD常见诱因，一般需要抗菌治疗。我国引起AECOPD最常见的病原体是绿脓杆菌和肺炎克雷白杆菌；约15%为革兰氏阳性菌，其中最常见的是肺炎链球菌，其次是金黄色葡萄球菌[11]。国外研究显示，AECOPD感染最常见的细菌依次为绿脓杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌；不同严重程度的AECOPD患者感染病原微生物不同，轻中度患者以流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌为主，重度患者以绿脓杆菌增多，肺部菌群生物多样性减少，而在死亡患者中金黄色葡萄球菌和肺炎克雷白杆菌最常见[11～13]。再次入院患者中主要致病菌是非发酵革兰氏阴性杆菌和肠杆菌，若入院前两周内使用抗生素，则多耐菌的检出率明显增高[14]。有研究发现，门诊轻-中度急性加重患者使用抗生素可以降低治疗开始后7 天～1月的治疗失败(症状没有缓解或加重，或因加重导致的需要额外的抗生素以及死亡)的风险[15]。住院患者早期使用抗生素也可以降低治疗失败(需要机械通气、院内死亡或者出院后30天内再次因AECOPD入院)的风险，改善预后；在住院头两天使用抗菌药物患者的治疗失败风险低于较晚使用或不使用抗生素的患者[16,17]。对于反复出现急性加重(≥2次/年)的患者预防性使用抗生素显著减少了急性加重的次数[18,19]；对于急性加重患者，3月的阿奇霉素预防性治疗也可显著降低治疗失败率[20]，但是其改善的效果与抗生素使用时长相关。需要注意的是长期服用大环内酯类抗生素会增加耐药性，导致听力下降等风险[21]。

1.2 AECOPD与病毒感染 病毒感染也是AECOPD的重要诱因，且比细菌引起的急性加重持续时间更长，更容易反复发作，具有更明显的时间、空间特点[1]。据韩国一项研究报道[13]，引起急性加重常见的病毒有流感病毒(12.4%)、鼻病毒(9.4%)、副流感病毒(5.2%)及偏肺病毒(4.9%)；而在欧洲，鼻病毒和冠状病毒是最常见的病毒[22]。在时间上，冬季以流感病毒和鼻病毒为主，夏季以副流感病毒为主，春季则偏肺病毒更常见。除流感病毒外，临床上不主张经验性抗病毒治疗，对疑似流感病毒诱发的AECOPD患者来说，尤其是出现了典型的流感症状，可以使用奥司他韦为主的抗流感病毒药物治疗[11]。

1.3 AECOPD合并感染性疾病 当AECOPD合并感染性疾病时患者往往病情更重，预后更差。一项前瞻性队列研究显示[23]，合并社区获得性肺炎(CAP)的AECOPD患者180天死亡率更高，若30天内再入院，死亡风险亦会增加。合并支气管扩张患者病情更重，住院时间更长，更容易出现绿脓杆菌的定殖[24]。

2. PCT与CRP的概述

2.1 降钙素原概述 降钙素原(PCT)是一种糖蛋白，通常由甲状腺C细胞产生，且不会直接释放到血液中，直到被加工成其成熟形式—降钙素后才会释放到血液中。但是在全身细菌感染时，甲状腺以外的器官组织也可以分泌降钙素原，导致血清中降钙素原的浓度升高，且升高水平与感染的严重程度正相关，但在病毒感染和其他炎症中仍较低[25,26]，因此在健康人血清中无法检测到降钙素原。降钙素原在感染后6～8小时开始升高，12～48小时到达顶峰，半衰期为20～24小时，敏感性和特异性约为80%，感染控制时每天下降约50%。PCT与其他生物学标志物相比，具有细菌刺激后诱导时间短、半衰期长、敏感度特异度高等优点，因此在全身细菌感染时可以用来作为决定启用与停用抗生素的依据，但在局部感染中价值有限[27,28]。

2.2 C-反应蛋白概述 C-反应蛋白是一种主要由肝脏分泌的蛋白质，是炎症的敏感但非特异性的预测因子，在正常机体含量很低，一旦机体感染CRP的血浆浓度可在48小时内迅速升高，如果炎症得到有效控制，则迅速降低。此外，CRP浓度在很多疾病中也会升高，如自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、肾脏疾病、代谢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、高血压、吸烟和药物治疗等[29,30]。CRP可以促进机体对病原体的识别和消除，并增加坏死细胞和凋亡细胞的清除率。该蛋白质有2种亚型，五聚体(pCRP)和单体(mCRP)，pCRP是抗炎因子，mCRP是促炎因子[31]，以抗炎为主。pCRP由五个相同的非共价结合的亚基组成，每个亚基含有206个氨基酸，分子量约为23kD，围绕中心孔对称排列，形成中心空泡的环形五聚体[29]。pCRP与磷酸胆碱结合，从而识别外来病原体和受损伤细胞的磷脂成分，激活补体系统，并通过Fc受体与M2巨噬细胞结合，使M2巨噬细胞分化成成纤维细胞，发挥抗炎作用[32]，这表明了CRP可通过体液和细胞免疫的相互作用来清除病原体和靶细胞。mCRP通过激活M1巨噬细胞和Th1细胞释放炎性因子(如内皮素-1、IL-6等)促进炎症反应，CRP水平迅速升高，因此，hs-CRP水平可用于监测患者的炎症反应而不受其他治疗的干扰[31,33]。

3. PCT和CRP在AECOPD抗感染治疗中的价值

3.1 PCT在AECOPD抗感染治疗中的价值 PCT在AECOPD患者中升高，可以用于评估COPD患者是否急性加重及指导急性加重患者的抗生素使用，但是不能用来鉴别细菌感染和病毒感染引起的急性加重。PCT在COPD合并肺部感染中升高更明显,有研究推荐诊断COPD合并肺部感染的截断点为0.25μg/L,诊断AECOPD的截断点为0.1μg/L[34]；还有研究建议以0.25μg/L作为AECOPD的阈值给予抗感染治疗[35]。国外有多项研究报道，动态监测PCT的数值对指导AECOPD抗生素的使用有确切的指导意义，可以减少抗生素的暴露且不会增加患者不良事件的发生率[3,35]。但并非所有研究均得到了上述结果[36]，一项非劣效性随机试验纳入了302例有重度AECOPD且疑似下呼吸道感染的ICU患者，分成PCT指导抗生素使用组和遵照指南治疗组，结果显示PCT指导组的短期死亡率更高。在119例初始就诊时没有接受抗生素治疗的患者中，PCT指导抗生素启用和停用组和遵照指南治疗组死亡率差异最大；而在182例初始就诊时接受了抗生素治疗的患者中，没有发现这种差异。另一项前瞻性观察性队列研究显示[37]，ICU的重度AECOPD患者入院PCT越高，死亡率越高。这两项研究强调了对于疑似感染的重症患者，无论PCT水平如何都应早期开始抗生素治疗，还提示PCT的应用前景很可能在于指导COPD患者何时停用抗生素，而非启用。由此认为，普通病房患者的PCT可用于鉴别COPD稳定期与急性加重期，指导AECOPD患者抗生素的使用；而入住ICU的患者可以根据PCT的水平评估患者预后，但无论PCT水平如何，均需尽早启用抗生素治疗。

3.2 CRP在AECOPD抗感染治疗中的价值 CPR在COPD急性加重期的水平比稳定期高，在由感染引起的COPD急性加重患者中升高更明显，可用于判断是否急性加重，指导COPD急性加重患者的抗生素使用。据报道[33]，COPD急性加重期的CRP水平比稳定期高，CRP单独诊断COPD急性加重敏感度为90.9%，特异度为62.7%。Yanyan Li等研究发现在AECOPD患者中，感染组较非感染组的CRP明显升高[3]。有研究认为CRP>20mg/L建议使用抗生素，>40mg/L强烈建议使用抗生素[2]；也有研究用50mg/L作为使用抗生素截断点[9]，发现可以获益。但遗憾的是很少有研究给出指导AECOPD抗感染治疗的最佳截断值，期待有更多的研究给出答案。在一项评估650例AECOPD患者的RCT试验中，与常规治疗相比，CRP指导的抗生素使用减少了20%，并且不会增加不良事件[2]。也有研究得出了类似的结论[6,10]，该研究共纳入220例患者，将101例和119例患者随机分成CRP组和GOLD组，CRP组抗生素的使用率低于GOLD组。由于作者仅观察了30天，时间较短，且两组研究中接受抗生素治疗的患者比例都很低(31%和46%)，因此有必要明确减少抗生素使用是否会导致重度AECOPD患者治疗失败。Arora Sneh[30]等研究了93名需要机械通气的AECOPD患者，在第3天、第8天和第16天分别检测CRP的浓度，发现死亡患者的3次CRP水平均高于幸存者。可以看出，CRP可用于协助鉴别COPD稳定期与急性加重期，指导AECOPD患者抗生素的使用和评估预后，但对于重度AECOPD患者仍需更多的研究去证明其安全性。

3.3 联合检测PCT、CRP在AECOPD中的作用 联合检测PCT、CRP在AECOPD的诊断、预后方面较单独检测更有意义。研究发现[38]较高的PCT和CRP浓度会导致肺功能下降。有一项研究[25]对比了PCT和CRP在AECOPD中的价值，发现PCT在敏感性和特异性方面均较CRP高，还得出结论，降钙素原在AECOPD的早期诊断、预后评估和疾病进展等方面均优于CRP。也有研究发现二者联合诊断AECOPD敏感度和特异度分别为89%和88%[3]。然而联合检测PCT、CRP用于指导抗生素使用的研究甚少。

4.结语与展望

综上所述，COPD的急性加重主要是由细菌或病毒感染引起，常常需要抗感染治疗。PCT、CRP在AECOPD患者的早期诊断、预后评估中具有一定的价值，但在指导AECOPD患者的抗生素使用中仍存争议，需更多的证据证明其安全性及有效性，且PCT、CRP不能用于明确哪些患者真正受益于抗生素治疗以及帮助选择使用何种抗生素治疗，在诊断、治疗以及严重程度的最佳截断点上仍不明确，尤其是在合并支气管扩张、哮喘、非典型病原体及真菌感染等方面的研究更少，期待今后有更多的研究给出答案。