枸橼酸坦度螺酮治疗帕金森病异动症的疗效观察

杨雅玲，刘华斌，林庆金

0 引 言

帕金森病(Parkinson′s disease, PD)是一种复杂的神经退行性疾病，影响多达2%的65岁以上人群。左旋多巴和多巴胺受体激动剂仍是PD最为有效的治疗方法，能够有效持续的控制运动症状。但随着疾病进展，以及对左旋多巴更高的需求量，绝大多数患者开始出现左旋多巴相关的运动并发症，包括左旋多巴诱导的异动症(levodopa-induced dyskinesias, LID)和症状波动(motor fluctuation, MF)。其中，LID可表现为无节律、不自主的舞蹈样运动或肌张力障碍，可加重患者病情，引起运动功能受损、社交障碍、生活质量下降甚至致残等严重不良后果。临床上也将异动症分为峰期异动症、双相异动症和肌张力障碍，目前指南推荐通过减量复方左旋多巴，增加服用次数或加用多巴胺受体激动剂或加用儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂，加用金刚烷胺，加用非典型神经安定剂以及手术治疗以改善症状[1]。然而，临床疗效并不明确，所以急需寻找新的药物治疗方法。枸橼酸坦度螺酮是一种5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)受体激动剂，选择性地作用于脑内5-HT1A受体，抑制亢进的5-HT神经元活动，发挥抗焦虑作用[2-3]。已有许多PD动物模型实验研究表明5-HT1A激动剂可以减弱纹状体中左旋多巴诱导的细胞外多巴胺的增加和减少纹状体谷氨酸水平，减轻LID的严重程度[4-5]。本研究旨在观察枸橼酸坦度螺酮治疗PD患者LID的疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2015-2018年我院门诊及病房有连续就诊的PD患者，所有患者均为神经内科专业主任医师或副主任医师确诊的病例，基础治疗为多巴丝肼片125 mg每日3次～187.5 mg每日4次(商品名：美多芭，规格：250 mg/片，上海罗氏制药有限公司)和盐酸普拉克索片0.25～0.5 mg每日3次(商品名：森福罗，规格：0.25 mg/片，德勃林格殷瀚药业有限公司)。入选标准：①所有患者均符合英国脑库原发性帕金森病临床诊断标准；②Hoehn-Yahr分级Ⅱ～Ⅲ级；③出现异动症。排除标准：①未使用复方左旋多巴或使用复方左旋多巴无效的PD患者；②前2周接受枸橼酸坦度螺酮或氯氮平治疗的患者；③合并严重心肝肾功能不全、恶性肿瘤者。共纳入符合标准者182例，其中男115例，女67例，平均年龄(61.17±7.26)岁。根据是否服用枸橼酸坦度螺酮或氯氮平分为4组：联用组：同时使用枸橼酸坦度螺酮(5 mg每日3次，1周后改为10 mg每日3次)(商品名：希德，规格：10 mg/片，Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd)和氯氮平12.5 mg每晚1次(规格：25 mg/片，齐鲁制药有限公司)；枸橼酸坦度螺酮组：仅使用枸橼酸坦度螺酮；氯氮平组：仅使用氯氮平；对照组：未使用枸橼酸坦度螺酮和氯氮平。

1.2 方法

1.2.1 研究方法首先，比较4组在性别、年龄、病情程度、病程、左旋多巴剂量、异动症评分及异动症持续时间等基线资料是否存在差异；其次，比较4组治疗12周后日常生活能力(UPDRS-Ⅱ)、运动功能(UPDRS-Ⅲ)、异动症(UPDRS-Ⅳa)分值相比治疗前的变化，并进行组间比较；最后，计算4组总有效率及不良反应发生率。

1.2.2 评估标准疗效评定：①显效：治疗12周后分值减少为原来评分的61%以上；②有效：治疗12周后分值减少为原来评分的30%～60%以上；③无效：治疗12周后分值减少为原来评分的30%以下；安全性观察主要包括血尿常规、肝肾功能、消化道症状、头晕及精神症状等。

2 结 果

2.1 各组基线资料及治疗前后UPDRS评分比较4组在性别、年龄、病情程度、病程、左旋多巴治疗时间、左旋多巴等效剂量、治疗前UPDRS各项评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有组治疗12周后日常生活能力、运动功能评分较基线水平均有显著改善(P<0.05)。联用组、枸橼酸坦度螺酮组及氯氮平组治疗12周后的异动症评分及异动症持续时间相对基线水平均显著下降(P<0.05)；3组组间比较，联用组较枸橼酸坦度螺酮组及氯氮平组治疗12周后异动症评分及异动症持续时间分值进一步降低，差异有统计学意义(P<0.05)；前3组分别与对照组相比，异动症分值及持续时间均进一步改善，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1、表2。

2.2 疗效比较联用组、枸橼酸坦度螺酮组及氯氮平组分别与对照组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，而前3组总有效率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表1 各组帕金森病异动症患者的临床参数比较

表2 各组帕金森病异动症患者治疗前后UPDRS量表评分比较

表3 各组帕金森病异动症患者临床疗效比较

2.3 安全性评价联用组发生嗜睡5例，粒细胞减少3例，恶心呕吐3例，头痛1例；枸橼酸坦度螺酮组发生嗜睡4例，恶心呕吐6例，头痛3例；氯氮平组发生嗜睡5例，恶心呕吐3例，便秘3例；对照组发生头晕5例，幻觉3例，恶心呕吐2例。4组的药物不良反应发生率分别为28.6%、23.6%、24.4%和25.0%，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

LID是帕金森病左旋多巴治疗常见的不良反应。国外有文献报道，左旋多巴治疗4～6年后运动并发症的发生率约为40%～60%，而治疗10年后运动并发症的发生率高达90%以上[6]。其发生机制目前尚未完全阐明，但已有许多研究表明黑质纹状体变性和多巴胺受体脉冲样刺激引起的谷氨酸受体、非谷氨酸受体等激发性改变，最终导致直接和间接的纹状体-苍白球通路失衡从而产生LID[7-8]。在基底节神经环路，5-HT能神经元通过左旋芳香族氨基酸脱羧酶将外源性左旋多巴脱羧为多巴胺。而在多巴胺的突触再摄取过程中，5-HT能神经元缺乏负反馈机制调整突触间隙多巴胺数量，使突触间隙多巴胺水平呈波峰，因此易诱发异动症[9-10]。因此，抑制左旋多巴衍生的多巴胺过度升高可能是治疗LID的理想方法。目前除了调整给药剂量及方案外只有少数药物推荐用于控制LID，所以寻找新的药物治疗对于改善PD患者病情具有重要意义。

氯氮平是一种非典型神经安定剂，能选择性阻断脑内5-HT受体和多巴胺D1受体，降低5-HT对纹状体的传递，从而减轻肌紧张[11]。目前氯氮平已被推荐用作临床治疗PD患者致残性震颤和LID的有效策略。然而由于其不良反应，尤其是粒细胞缺乏症，在临床上仍有局限性。

5-HT能神经元主要分布于中缝核，中缝核投射的神经元几乎支配了大脑所有区域，包括大脑皮层、基底节、边缘区、间脑和脊髓。5-HT通过与不同的受体结合，调节中枢神经系统认知、行为及心理功能[12]，与焦虑、抑郁症、睡眠觉醒及奖赏、成瘾等精神疾病发生关系密切[13]。在所有受体中，5-HT1A受体是第一个被克隆和测序的亚型，被认为是最重要的。在中缝核5-HT神经元的胞体和树突上，5-HT1A受体作为突触前的自身受体抑制5-HT的放电速率；而在5-HT神经元支配的海马和杏仁核等突触后神经元上，则作为异受体减弱5-HT神经元的放电活性[14-15]。根据不同的内在活性，5-HT1A激动剂分为完全激动剂和部分激动剂。枸橼酸坦度螺酮是一种对5-HT1A受体具有高选择性激动作用的氮哌酮衍生物，既是中缝核5-HT1A受体的完全激动剂，也是接受5-HT输入的前脑区突触后5-HT1A受体的部分激动剂[16]，是近年来研发的第三代抗焦虑药，适用于各种神经症及躯体疾病伴发的焦虑状态，亦有研究表明可用于治疗抑郁症[17]。近年来有动物实验及临床研究发现坦度螺酮在抗帕金森病方面的疗效。Iderberg等[18]在左旋多巴预处理的偏瘫大鼠PD动物模型中发现5-HT1A受体激动剂降低左旋多巴诱导的运动障碍。Kannari等[19]对10例日本人PD-LID患者给予坦度螺酮(15～60 mg/d)治疗，研究发现治疗12周后50%的患者运动障碍有明显的缓解，然而同时有50%的患者表现出轻微的帕金森症状恶化，分析可能是坦度螺酮在5-HT1A受体上的部分激动剂活性引起的。林秀洁等[20]在纳入110例PD-LID患者的病例对照研究中发现，坦度螺酮联合恩他卡朋治疗组治疗12周后异动症评分较单用恩他卡朋对照组显著改善，差异有统计学意义。坦度螺酮可调节胆碱能和5-HT能神经末梢的5-HT1A受体，使多巴胺浓度保持稳定，从而控制异动症。本研究结果显示联用组、枸橼酸坦度螺酮组和氯氮平组治疗后日常生活能力、运动功能及异动症均得到明显改善，治疗终点与各自基线水平比较差异有统计学意义，且分别与对照组比较异动症症状均显著改善。联用组治疗后的异动症评分及异动症持续时间与枸橼酸坦度螺酮组和氯氮平组相比分值进一步降低，差异有统计学意义(P<0.05)，总有效率95.2%，不良反应发生率相当，提示枸橼酸坦度螺酮联合氯氮平治疗PD异动症患者可能取得更佳的临床疗效。本研究中未发现使用枸橼酸坦度螺酮后帕金森病症状恶化病例，考虑可能和其剂量有关。

综上所述，枸橼酸坦度螺酮对帕金森病患者异动症是有效的，能改善患者生活质量，对于症状严重者，可考虑与氯氮平联用。当然需要更多良好匹配的大样本研究来证实。