胰岛素强化序贯利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并肥胖患者的疗效观察

阮 园，查 敏，叶丽芳，张 舒，贾 佳，王丽娟，徐巍龙，周静波，余 旭，余江毅

0 引 言

2型糖尿病是临床常见的内分泌代谢疾病，约50%的2型糖尿病患者伴有不同程度的肥胖。长期肥胖容易导致脂质代谢异常，心脑血管意外的发生率增加，严重危及患者的生活质量。对于2型糖尿病患者，早期开始强化胰岛素治疗不仅可以尽快控制血糖，改善胰岛β细胞功能，还可以改善脂质代谢，预防或延缓糖尿病相关并发症的发展。然而，与非肥胖患者相比，2型糖尿病合并肥胖患者具有更强的胰岛素抵抗，这削弱了胰岛素强化治疗的效果。因此，在治疗这类患者时，不仅要控制血糖，还要控制患者的体重[1-3]。利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的类似物，不仅能控制血糖，保护胰岛β细胞，还能减轻患者体重，改善胰岛素抵抗，纠正脂代谢紊乱[4-5]。本研究采用胰岛素强化序贯利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并肥胖患者，探讨其临床疗效，为临床诊治措施的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2017年1月至2019年12月江苏省中医院内分泌科收治的80例2型糖尿病合并肥胖患者临床资料，其中男48例，女32例，年龄42～75岁。按照治疗方法的不同分为对照组和利拉鲁肽组，每组各40例。对照组给予胰岛素强化治疗联合二甲双胍序贯甘精胰岛素治疗, 利拉鲁肽组给予胰岛素强化治疗联合二甲双胍序贯利拉鲁肽治疗。纳入标准:①符合2013版中国2型糖尿病防治指南的诊断标准:患者的空腹血糖在7 mmol/L以上或者患者1 d内的随机血糖值在11.1 mmol/L以上的，并伴有糖尿病的明显症状，或血糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L)；②体重指数≥ 28 kg/m2。排除标准:①治疗依从性差；②肝肾功能障碍患者；③哺乳期或妊娠期妇女；④精神病患者[6]。

1.2 方法每组患者均接受为期7 d的强化胰岛素治疗，胰岛素泵用于持续皮下输注，二甲双胍口服，每次0.5 g，每天3次。血糖在7 d内达到标准并维持在标准水平。7 d后，停止强化胰岛素泵治疗，改为序贯治疗12周。序贯治疗方案：对照组患者接受甘精胰岛素注射，起始剂量为前期胰岛素泵的基础量，每晚1次，并根据血糖水平调整剂量，同时二甲双胍继续服用；利拉鲁肽组患者接受利拉鲁肽注射，继续服用二甲双胍，利拉鲁肽初始用量为0.6 mg/d，如果1周后无明显的胃肠道不良反应增加到1.2 mg/d，最大剂量可增至1.8 mg/d。

1.3 观察指标对比分析2组患者治疗前后的体重指数(BMI)、血糖相关指标、血脂相关指标、炎症相关指标水平的变化情况。分别在治疗前和治疗后12周，患者清晨空腹采集静脉血，通过Olympus全自动生化检测仪检测患者的血糖相关指标：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)；血脂相关指标：总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；应用酶联免疫吸附法检测炎症相关指标：白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)。所有患者的血糖控制目标参照2013年版《中国2型糖尿病防治指南》，空腹血糖(FBG)范围为4.4～7.0 mmol/L，2hPG≤10.0 mmol/L。低血糖事件的判断:血糖≤3.9 mmol/L[6]。并观察2组患者在治疗过程中的不良反应。

2 结 果

治疗前，2组患者BMI、血糖相关指标(FPG、2hPG、HbAlc)、血脂相关指标(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、炎症相关指标(IL-6、TNF-α)水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；而治疗12周后，2组患者BMI、血糖相关指标、血脂相关指标、炎症相关指标均低于治疗前，其中利拉鲁肽组患者的各指标降低程度均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)；见表1-表3。在治疗过程中，对照组发生胃肠道反应1例、低血糖2例，利拉鲁肽组发生胃肠道反应2例、低血糖2例。

表1 入组2型糖尿病合并肥胖患者治疗前后BMI及血糖相关指标的比较

表2 入组2型糖尿病合并肥胖患者治疗前后血脂相关指标的比较

表3 入组2型糖尿病合并肥胖患者治疗前后炎症相关指标的比较

3 讨 论

2型糖尿病的特征是胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损及肝糖原异常增生[6]。研究表明，肥胖是2型糖尿病的危险因素之一。由于肥胖患者脂肪较多，对胰岛素的敏感性降低，葡萄糖利用率也降低，导致异常的糖耐量。因此，2型糖尿病合并肥胖患者的高血糖和高胰岛素血症比非肥胖2型糖尿病患者更严重，且糖尿病并发症的发生率高于非肥胖2型糖尿病患者。因此，一旦确诊为2型糖尿病合并肥胖，应尽快给予有效治疗[7]，胰岛素强化治疗是常用的治疗2型糖尿病方法，其作用原理为胰岛素分子与肌肉和脂肪细胞中的胰岛素受体结合，增加了体内血糖的摄取和转化，并减少肝脏葡萄糖的输出，改善胰岛素功能，以达到降低血糖的效果。然而，由于2型糖尿病合并肥胖患者具有较强的胰岛素抵抗，单一的胰岛素强化治疗方案不能达到理想的效果，因此有必要结合能够控制患者体重的治疗方案[8]。另外，二甲双胍作为临床治疗2型糖尿病的首选药物，通过增加肝糖原合成和减少肠道葡萄糖吸收来控制血糖水平，具有降糖、减轻体重、保护心血管和改善胰岛素抵抗等特点。然而，有研究表明，部分患者服用二甲双胍不能很好地控制血糖和改善胰岛β细胞功能，因此常与其他降糖药物联合使用[8-10]。

利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1类似物，属于内源性长促胰岛素激素, 能促进胰腺β细胞分泌胰岛素，减少胰高血糖素的分泌，抑制食欲中枢，减缓胃排空，达到控制血糖和体重的目的[10-11]。本研究结果显示，在治疗12周后，利拉鲁肽组患者的BMI和血糖相关指标(FPG、2hPG、HbAlc)水平明显低于对照组，说明胰岛素强化序贯利拉鲁肽治疗的降糖作用比胰岛素强化序贯甘精胰岛素治疗的降糖效果更强，分析其原因主要是因为2组治疗方案中的药物均具有降血糖作用，而利拉鲁肽半衰期长，发挥降糖作用时间较长，可使血糖得到更进一步的控制，同时利拉鲁肽使患者在较长一段时间内伴有饱腹感，减少进食，从而达到控制患者体重的目的。

2型糖尿病合并肥胖患者通常伴有脂质代谢紊乱，在本研究中，2组患者的血脂相关指标均高于正常值，说明2组患者均存在脂代谢紊乱，2组患者在治疗后血脂相关指标(TC、TG、HDL-C、LDL-C)均较治疗前有改善，其中利拉鲁肽组患者的血脂相关指标改善程度优于对照组，分析其原因可能是因为利拉鲁肽具有改善脂质代谢紊乱，降低患者体重的作用，因此血脂相关指标改善得更好[12-13]。

有研究表明，2型糖尿病是一种免疫介导的炎症疾病，患者体内不断增高的血糖，引起机体单核巨噬细胞合成异常，分泌释放紊乱，在体内形成炎症状态，损害多器官功能[14-15]。TNF-α和IL-6的主要在单核细胞分泌释放，上述两种因子可作用于内皮细胞，增加黏附因子和趋化蛋白的合成，是炎症级联反应的核心因子。TNF-α可通过以下途径影响糖尿病的进展：①TNF-α可直接作用于胰岛β细胞，引起胰岛β细胞受损，导致胰岛素抵抗；②TNF-α可刺激人体中性粒细胞产生超氧化物，从而影响机体的脂质及糖代谢；③TNF-α的毒性作用还会损伤肾小球细胞、系膜细胞及上皮细胞。然而患者体内的IL-6含量达到一定浓度的时候能够破坏胰岛素β细胞，导致胰岛素合成功能紊乱，使患者体内的胰岛素功能减低，而胰岛素不足又反过来促进炎症反应，导致体内IL-6水平升高，形成一个恶性循环，促进糖尿病的发展，加重病情[15-16]。本研究显示，2型糖尿病患者血清中炎症相关指标(IL-6、TNF-α)的含量较高，证实其炎症状态。而在治疗12周后，利拉鲁肽组患者的炎症相关指标(IL-6、TNF-α)水平改善情况优于对照组，提示利拉鲁肽能够有效纠正2型糖尿病合并肥胖患者体内的炎性反应状况。

在观察治疗中发生的不良反应时发现,2组的不良反应发生率低，说明胰岛素强化序贯利拉鲁肽治疗具有较高的安全性。当然，本研究也存在不足之处，如研究病例较少，观察时间较短，提供证据等级有限，后续还有待更进一步的大样本量研究来支持。

综上所述，与胰岛素强化序贯甘精胰岛素治疗相比，胰岛素强化序贯利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并肥胖能够更有效地控制血糖、体重,改善脂代谢,减轻炎性反应,具有良好的安全性，近期疗效确切，远期疗效还需要更进一步观察，具有较高的临床应用价值。