不同浓度枸橼酸钠分段式抗凝方案在血液透析患者中的抗凝效果对比*

陈娟娟 孙岩 何丽莉 王宇静 周小艳 钟育祥 李兆

作为终末期肾衰竭重要的肾脏替代治疗方式，血液透析是一个连续、长期的治疗过程，但血液体外循环时，与管路接触，易导致凝血系统被激活，血栓形成，无法进行治疗，需进行抗凝处理[1]。研究指出，无肝素血液透析治疗抗凝效果并不理想，在透析中可能会出现凝血现象，导致血滤器因发生凝血更换，增加患者痛苦，加重医疗负担[2]。枸橼酸钠可与钙离子结合，起到局部抗凝的效果，且枸橼酸钠进入人体后即进入三羧酸循环而被代谢为碳酸根离子，并通过透析器清除体外，不会产生全身抗凝的作用，不影响机体正常的凝血功能[3]。但常规抗凝方案使用不含钙的置换液，需补充钙剂在静脉端对低钙血症的发生进行预防，且抗凝效果尚不十分满意[4]。据报道，在连续静脉-静脉血液滤过患者的治疗中枸橼酸钠分段式抗凝不会增加枸橼酸钠总输出量，且无需额外补钙，便可达到满意的抗凝效果[5]。但现阶段临床关于不同浓度枸橼酸钠分段式抗凝的研究较少，不能有效指导血液透析患者抗凝方案的拟定实施。基于此，本研究将重点观察比较血液透析患者不同浓度枸橼酸钠分段式抗凝方案的抗凝效果。现报道如下。

对象与方法

1 研究对象 本研究方案经医院医学伦理委员会审核[2021-（伦审）-231]，并批准实施，选取2019年1月～2021年1月在我院接受血液透析治疗的150例患者作为研究对象，采用随机数字表法分为5组，每组30例。纳入标准：预计生存期＞1年；有出血倾向；均接受血液透析治疗；不宜使用普通肝素或低分子肝素。排除标准：严重肝功能异常；合并低氧血症；休克；合并恶性肿瘤；存在活动性出血。5组一般资料比较（P＞0.05），有可对比性。见表1。

表1 5组患者一般资料比较

2 方法 无肝素组用生理盐水冲洗管路；2.5%和4%枸橼酸钠一段式抗凝组分别在透析器前泵入2.5%、4%枸橼酸钠；2.5%和4%枸橼酸钠分段式抗凝组分别在透析器前及静脉壶处泵入2.5%、4%枸橼酸钠。治疗过程中根据血清及滤器后的血钙离子（Ca2+）浓度变化来调整枸橼酸钠和葡萄酸钙泵入的速度，血清中 Ca2+的浓度控制在 0.85～1.2 mmol/L，滤器后Ca2+的浓度控制在 0.25～0.4 mmol/L，直到透析结束。

2.1 无肝素治疗组：治疗过程中每间隔30 min，应用生理盐水（100～200 mL）冲洗，并对凝血情况进行观察。

2.2 一段式枸缘酸抗凝组：采用2.5%、4%枸橼酸钠抗凝剂（四川南格尔生物科技有限公司，国药准字H20058912，规格200 mL∶8.0 g）在由动脉端以200 mL/h持续泵入。

2.3 分段式枸缘酸抗凝组：患者采用2.5%或者4%枸橼酸钠溶液(青山利康) 抗凝法，均排除了使用枸橼酸钠的禁忌症，以血泵前泵（PBP泵）持续输入，枸橼酸钠透析泵数为 180 mL/h速度持续泵入,同时在静脉壶持续泵入2.5%、4%枸橼酸钠溶液，20 mL/h，滤器前（血泵前）和滤器后（静脉壶前）分别连接微量输液泵持续定量泵入2.5%、4%枸橼酸钠溶液。滤器前后泵入枸橼酸钠为9∶1，透析流速为 300 mL/min，监测动、静脉血气分析，根据体外循环凝血和不同部位游离钙离子浓度情况调整不同段枸橼酸钠用量。

3 评价指标 （1）抗凝效果：治疗结束时采用生理盐水回血，评估滤器和静脉壶凝血情况，0级：抗凝好，管路及透析器少有几丝纤维凝血或无凝血；Ⅰ级：管路及透析器几条纤维凝血或少有部分凝血，静脉壶内有附壁血丝，残留血液占滤器面积约1/3；Ⅱ级：静脉壶内可见血凝块或残留血液占滤器面积约1/2；Ⅲ级：血凝块充满静脉壶或整个滤器被残留血液阻塞，需更换滤器或管路。将0级、Ⅰ级归为抗凝有效。（2）游离钙离子（iCa2+）：从管路动脉端抽取5组患者的血液作为治疗前标本（T0），并在治疗后第1 h（T1）、2 h（T2）、3 h（T3）、4 h（T4）在动脉端（A）采血口采集血液，同时抽取血液在滤器后（V），抽血前减慢血泵速度至100 mL/min持续5 min，抽取血液标本5 mL，采用全自动生化分析仪测定游离钙离子（iCa2+）浓度。（3）电解质、凝血功能：从动脉段抽取血液作为治疗前标本（0 h）,于治疗后第1、2、3、4 h，动脉端抽取血液5 mL，采用罗氏MODULAR-ISE900全自动生化分析仪测定钙离子（Ca2+）、钾离子（K+）、碳酸氢根（HCO3-）、pH、凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）、凝血酶时间（Thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）。（4）透析充分性：参照《中国血液透析充分性临床实践指南》[6]评估5组患者透析充分性：每次透析尿素氮清除率为65%以上，或尿素清除量/体积比值超过1.3，无水钠潴留，为充分性好。（5）不良反应：治疗过程中，统计5组不良反应，包括出血加重、新发出血、新发电解质紊乱。

4 统计学处理 数据分析使用SPSS 22.0软件，计数资料（%）采用χ2检验,等级资料采用秩和检验，若期望值＜5则采用连续校正卡方检验，多组间率的比较采用Bonferroni方法校正，检验水准α=原α水平/比较次数，即0.05/5=0.001；均经Shapiro-Wilk正态性检验全部计量资料，以表示符合正态分布，采用重复测量方差分析组间多个时点的比较，采用LSD检验两两比较。

结果

1 抗凝效果 4%枸橼酸钠分段式抗凝组抗凝效果优于无肝素组、2.5%枸橼酸钠一段式抗凝组、4%枸橼酸钠一段式抗凝组，且抗凝总有效率高于无肝素组、2.5%枸橼酸钠一段式抗凝组、4%枸橼酸钠一段式抗凝组，差异有统计学意义（P＜0.05）；2.5%枸橼酸钠分段式抗凝组与4%枸橼酸钠分段式抗凝组抗凝总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 5组抗凝效果比较n（%）

2 凝血功能 时点与组别交互作用对血液透析患者的PT、TT、APTT、FIB影响无统计学意义（P＞0.05）。5组T0、T1、T2、T3、T4时的PT、TT、APTT、FIB比较差异无统计学意义（P＞0.05）；5组T0时的PT、TT、APTT、FIB与T1、T2、T3、T4时比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 5组凝血功能指标比较（±s）

表3 5组凝血功能指标比较（±s）

组别 时点 PT（s） TT（s） APTT（s） FIB（g/L）无肝素组（n=30） T0 13.00±2.0818.83±2.1730.30±3.014.32±1.20 T1 13.33±2.0118.93±2.1330.93±2.984.45±1.38 T2 13.33±2.0219.10±2.0231.07±2.974.60±1.41 T3 13.41±2.0318.90±2.3231.40±3.254.71±1.52 T4 13.93±1.8619.10±2.2932.38±3.354.90±1.652.5%枸橼酸钠一段式抗凝组（n=30） T0 12.93±2.1518.83±2.0930.43±3.074.28±1.31 T1 13.07±2.4318.93±2.4231.07±2.994.35±1.30 T2 13.37±2.5918.97±2.3131.27±2.954.52±1.42 T3 13.47±2.5819.00±2.3332.43±2.784.47±1.36 T4 13.57±3.0019.20±2.3132.54±3.704.50±1.394%枸橼酸钠一段式抗凝组（n=30） T0 13.03±2.1118.90±2.0729.87±3.184.19±1.26 T1 13.40±2.2719.07±2.1330.43±3.414.28±1.31 T2 13.57±2.3019.23±2.3031.27±3.524.47±1.40 T3 14.10±2.3519.17±2.4232.37±3.574.56±1.43 T4 14.30±2.9419.40±2.6232.37±3.074.45±1.502.5%枸橼酸钠分段式抗凝组（n=30） T0 13.23±2.2718.93±2.4230.10±3.474.23±1.29 T1 13.33±2.4119.13±2.2230.67±3.374.38±1.35 T2 13.67±2.5219.30±2.3931.37±3.614.53±1.41 T3 13.43±2.4119.47±2.6031.57±3.664.72±1.55 T4 13.47±2.3919.10±2.2932.07±4.004.60±1.524%枸橼酸钠分段式抗凝组（n=30） T0 12.83±2.0518.60±2.5030.13±3.394.13±1.35 T1 12.97±2.0819.10±2.0630.97±4.104.37±1.32 T2 13.30±2.4219.37±1.9031.40±3.654.25±1.38 T3 13.07±2.2919.40±2.2231.53±3.814.69±1.52 T4 13.40±2.2719.53±2.3731.93±3.604.47±1.38 F组别 P组别 1.2440.2950.3480.8450.3210.8640.5490.700 F时点 P时点 8.2240.0052.9530.08844.807＜0.0016.8690.010 F组别·时点 P组别·时点 0.5390.7080.2370.9170.3860.8180.1580.959

3 电解质指标 时点与组别交互作用对血液透析患者的K+、HCO3

–影响（P＜0.05）。单独效应分析表明，5组T0时的K+、HCO3–比较无统计学差异（P＞0.05）；T1、T2、T3、T4时，5组间的K+、HCO3–比较差异有统计学意义（P＜0.05），2.5%枸橼酸钠分段式抗凝组低于无肝素组、2.5%枸橼酸钠一段式抗凝组、4%枸橼酸钠一段式抗凝组、4%枸橼酸钠分段式抗凝组（P＜0.05）；5组T0时的K+、HCO3–与T1、T2、T3、T4时比较差异有统计学意义（P＜0.05）；5组T0、T1、T2、T3、T4时的Ca2+、pH比较无统计学差异（P＞0.05）；5组T0时的Ca2+、pH与T1、T2、T3、T4时比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组电解质指标比较（±s）

表4 两组电解质指标比较（±s）

组别 时点 Ca2+（mmol/L） K+（mmol/L） HCO3–（mmol/L） pH无肝素组（n=30） T0 1.08±0.104.71±0.7319.42±3.227.32±0.11 T1 1.12±0.134.10±0.6521.08±3.307.36±0.13 T2 1.13±0.123.68±0.6223.45±3.177.38±0.10 T3 1.10±0.093.52±0.6324.15±3.267.41±0.11 T4 1.11±0.113.10±0.5724.84±3.137.42±0.102.5%枸橼酸钠一段式抗凝组（n=30）T0 1.09±0.094.68±0.7519.43±3.157.33±0.10 T1 1.13±0.104.23±0.5220.73±3.457.35±0.12 T2 1.14±0.114.01±0.5821.95±3.147.39±0.11 T3 1.15±0.103.85±0.6023.57±3.317.40±0.12 T4 1.13±0.133.54±0.5724.72±3.587.42±0.104%枸橼酸钠一段式抗凝组（n=30） T0 1.09±0.114.69±0.7019.41±3.227.31±0.10 T1 1.13±0.104.32±0.6320.67±3.317.34±0.11 T2 1.14±0.134.11±0.5821.83±3.117.36±0.12 T3 1.12±0.083.93±0.5723.45±3.527.38±0.11 T4 1.15±0.093.65±0.5724.37±3.197.40±0.102.5%枸橼酸钠分段式抗凝组（n=30）T0 1.09±0.104.72±0.6519.31±3.137.31±0.09 T1 1.13±0.104.55±0.6320.15±3.067.33±0.11 T2 1.14±0.134.33±0.6021.08±2.957.36±0.13 T3 1.15±0.124.10±0.4722.01±3.177.39±0.10 T4 1.12±0.113.92±0.4523.45±3.097.40±0.114%枸橼酸钠分段式抗凝组（n=30） T0 1.08±0.094.68±0.7119.32±3.107.32±0.12 T1 1.11±0.084.40±0.6320.39±3.177.35±0.11 T2 1.13±0.104.15±0.6021.58±2.967.37±0.10 T3 1.14±0.113.98±0.6223.17±3.457.39±0.11 T4 1.15±0.123.85±0.5424.08±3.067.41±0.09 F组别 P组别 0.6960.59616.404＜0.0014.4970.0021.1920.317 F时点 P时点 5.315＜0.00164.434＜0.001178.320＜0.00117.035 ＜0.001 F组别·时点 P组别·时点 0.5330.7113.4360.0100.5710.6840.0850.987

4 游离钙离子 时点与组别交互作用对血液透析患者的A iCa2+、V iCa2+影响无统计学意义（P＞0.05）。5组T0、T1、T2、T3、T4时的A iCa2+、V iCa2+比较差异无统计学意义（P＞0.05）；5组T0时的AiCa2+、V iCa2+与T1、T2、T3、T4时比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 5组iCa2+比较（±s，mmol/L）

表5 5组iCa2+比较（±s，mmol/L）

组别 时点 A iCa2+ V iCa2+无肝素组（n=30） T0 0.90±0.120.39±0.07 T1 0.88±0.130.38±0.07 T2 0.85±0.100.35±0.06 T3 0.84±0.110.32±0.08 T4 0.83±0.100.31±0.072.5%枸橼酸钠一段式抗凝组（n=30）T0 0.91±0.110.37±0.08 T1 0.89±0.100.36±0.08 T2 0.87±0.120.35±0.09 T3 0.86±0.110.34±0.07 T4 0.85±0.110.32±0.084%枸橼酸钠一段式抗凝组（n=30） T0 0.89±0.100.39±0.08 T1 0.88±0.110.37±0.07 T2 0.85±0.130.36±0.09 T3 0.84±0.120.35±0.08 T4 0.83±0.100.33±0.09

续表5

5 透析充分性 5组患者透析充分性（尿素氮清除率、尿素清除量/体积）相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 5组患者透析充分性比较（±s）

表6 5组患者透析充分性比较（±s）

组别 例数 尿素氮清除率（%） 尿素清除量/体积无肝素组 3069.54±3.251.48±0.422.5%枸橼酸钠一段式抗凝组 3070.24±3.461.55±0.514%枸橼酸钠一段式抗凝组 3069.82±3.311.52±0.472.5%枸橼酸钠分段式抗凝组 3070.33±3.541.46±0.394%枸橼酸钠分段式抗凝组 3068.28±3.181.57±0.56 F 1.8220.284 P 0.1280.888

6 不良反应 5组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

表7 5组不良反应比较n（%）

讨论

血液透析患者在治疗过程中若采用肝素治疗对凝血功能影响较小，但抗凝效果差，频繁中断治疗，效率低下[7]。因此，在血液透析患者的治疗中应采取有效的抗凝措施。但若血液透析过程中抗凝不当，易发生体外循环凝血，同时管路及滤器频繁凝血、更换，不仅增加医疗负担，也是导致治疗终止、增加患者病死率重要原因[8]。因此，寻找一种有效的安全、有效的抗凝方案对血液透析患者十分重要。

使用低分子肝素可引起或加重出血的风险，而枸橼酸钠可与钙离子结合，起到局部抗凝的作用，同时枸橼酸钠有较好的生物相容性，无肝素相关白细胞、血小板降低，可提高血液透析治疗效果，延长滤器平均使用寿命，降低凝血发生率[9-10]。但常规的枸橼酸钠一段式抗凝方案较为复杂，枸橼酸钠除了与血液中的钙离子结合外，还要和置换液中的钙结合，导致滤器后的钙离子较高，易出现静脉端凝血[11]。而枸橼酸钠分段式抗凝是在原有滤器前持续输入枸橼酸钠的基础上，在静脉壶部位追加少量枸橼酸的抗凝，滤器前后枸橼酸钠泵入速度为9∶1，与一段式比较枸橼酸钠分段式抗凝总量并未增加，但9∶1的泵入速度同样达到了滤器的抗凝效果，且静脉壶抗凝效果明显[12-13]。4%枸橼酸钠分段式高浓度抗凝可保持体外循环中的充分抗凝，毒素清除满意，但在治疗过程中需补钙、检测血气等，操作过程较为复杂，且患者易出现低钙血症、代谢性碱中毒等，临床应用存在一定局限[14]。而2.5%枸橼酸钠分段式抗凝在血液透析患者透析过程中无需输注稀盐酸，通过减慢置换液速度，加快透析液速度便可纠正代谢性碱中毒，促使顺利透析[15-16]，说明2.5%枸橼酸钠分段式抗凝方案或可在血液透析患者的抗凝治疗中获益，本研究结果显示，4%枸橼酸钠分段式抗凝组抗凝总有效率高于无肝素组、2.5%枸橼酸钠一段式抗凝组、4%枸橼酸钠一段式抗凝组，2.5%枸橼酸钠分段式抗凝组与4%枸橼酸钠分段式抗凝组抗凝总有效率比较差异无统计学意义，说明血液透析患者在透析器前及静脉壶处泵入2.5%和4%枸橼酸钠抗凝效果相当，证实上述推测。此外本研究发现不同浓度枸橼酸钠分段式抗凝方案对患者血液透析的充分性均较好。

枸橼酸钠抗凝引起的低钙血症、代谢性酸碱中毒均与枸橼酸钠代谢有关，枸橼酸钠在骨骼肌、肝脏和肾脏代谢主要为碳酸氢根，其中心肌毒性和低钙血症均是由于枸橼酸与钙离子螯合引起[17]。与4%枸橼酸抗凝相比，2.5%枸橼酸钠分段式抗凝方案在透析过程中使用低浓度枸橼酸钠置换液，易于控制，可很好地完成血液透析中的代谢控制，减少代谢性碱中毒、新发电解质紊乱的发生率。同时2.5%枸橼酸钠分段式抗凝方案置换液配置方便，在配置过程中差错率低，同时易于控制，保证满意的溶质清除率，保证血液透析的顺利进行[18-19]。由此，说明2.5%枸橼酸钠分段式抗凝或可减少血液透析患者透析过程中的不良反应。本研究通过对比5组凝血功能、电解质指标、iCa2+及治疗过程中不良反应发现，2.5%枸橼酸钠分段式抗凝可有效调节血液透析患者的电解质水平，但在改善凝血功能、iCa2+及降低不良反应方面并无优势，可能与本研究样本量有关，后续研究还需进一步增加样本量，观察5种抗凝方案在血液透析患者中的安全性。

综上所述，血液透析患者在透析器前及静脉壶处泵入2.5%枸橼酸钠抗凝效果满意，可有效调节患者的电解质水平，且有一定的安全性，具有临床推广价值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突