伏立康唑治疗肺部侵袭性真菌感染的临床疗效及其安全性

李宝峰，李桂锋，林惠民

肺部侵袭性真菌感染的主要侵袭感染部位为支气管及肺部，该部位感染容易导致患者出现气道黏膜炎症以及肺部炎症肉芽肿，病情严重患者会出现坏死性肺炎症状［1］。导致患者出现肺部侵袭性真菌感染的主要真菌有结核菌、曲霉属、肺孢子菌、假丝酵母菌及隐球菌属。临床发现，导致肺部出现侵袭性真菌感染症状的主要危险因素为白血病等恶性血液肿瘤疾病引发的粒细胞缺乏状况以及造血干细胞移植，但后续的研究发现，慢性阻塞性肺疾病才是导致肺部侵袭性真菌感染的首要病症，其主要临床表现为肺炎、肺结核样、支气管炎、肺脓肿等［2］。本研究旨在探讨伏立康唑治疗肺部侵袭性真菌感染的临床疗效及其安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：符合欧洲癌症研究治疗组织和真菌研究小组（EORTC/MSG）2008 年制定的侵袭性真菌感染的诊断标准［3］。排除标准：研究药物过敏患者；心肝肾等重要脏器功能衰竭患者；认知功能缺陷患者；沟通功能障碍患者。

1.2 一般资料 选取东莞光华医院2019 年3—12 月收治的肺部侵袭性真菌感染患者103 例，根据治疗方法不同分为氟康唑组51 例与伏立康唑组52 例。氟康唑组中男28 例，女23 例；年龄52～76 岁，平均（64.3±4.6）岁；病程1～8 年，平均（4.34±1.53）年；诱发因素：慢性阻塞性肺疾病18 例，2 型糖尿病10 例，支气管哮喘合并过敏性鼻炎7 例，重症肺炎6 例，肺结核5 例，肺癌5 例，单独支气管哮喘1 例。伏立康唑组中男30例，女22 例；年龄53～77 岁，平均（64.5±4.7）岁；病程1～8 年，平均（4.52±1.38）年；诱发因素：慢性阻塞性肺疾病17 例，2 型糖尿病11 例，支气管哮喘合并过敏性鼻炎6 例，重症肺炎7 例，肺结核5 例，肺癌4 例，单独支气管哮喘2 例。2 组性别、年龄、病程、诱发因素比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经东莞光华医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均知情且同意参与本研究。

1.3 方法 氟康唑组予以氟康唑氯化钠注射液〔生产厂家：FAREVA AMBOISE，国药准字H20181195，规格：50 ml（氟康唑0.1 g 与氯化钠0.45 g）〕，以静脉滴注的方式给药，1 次/d，首次剂量为400 mg，随后降至200 mg/次。伏立康唑组予以注射用伏立康唑（生产厂家：丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20064493，规格：0.1 g）静脉滴注，200 mg/次，1 次/12 h。2 组均以14 d 为1个疗程。

1.4 观察指标（1）比较2 组治疗前后肺功能指标，包括第1 秒用力呼气末容积占预计值百分比（FEV1%）、FEV1与用力肺活量比值（FEV1/FVC）以及用力肺活量占预计值百分比（FVC%）。（2）比较2 组治疗前后肝、肾功能指标，包括总胆红素（TBiL）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）及尿素氮（BUN）。通过生化分析仪检测。（3）比较2 组治疗前后红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP），通过酶联免疫测定法检测CRP。（4）观察2 组腹痛胀气、过敏反应及恶心呕吐等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t 检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺功能指标 治疗前2 组FEV1%、FEV1/FVC 及FVC%比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组FEV1%、FEV1/FVC 以及FVC%高于治疗前，且伏立康唑组高于氟康唑组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 肝、肾功能指标 治疗前2 组TBiL、AST、ALT及BUN 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后2 组TBiL、AST、ALT 以及BUN 高于治疗前，但伏立康唑组低于氟康唑组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 ESR 与CRP 治疗前2 组ESR 与CRP 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后2 组ESR 与CRP 低于治疗前，且伏立康唑组低于氟康唑组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 不良反应 伏立康唑组出现腹痛胀气1例（1.92%），恶心呕吐1 例（1.92%），不良反应发生率为3.84%。氟康唑组出现腹痛胀气3 例（5.88%），过敏反应2 例（3.92%），恶心呕吐4 例（7.84%），不良反应发生率为17.65%。伏立康唑组不良反应发生率低于氟康唑组，差异有统计学意义（χ2=4.837，P<0.05）。

表1 2 组治疗前后肺功能指标比较（，%）

表1 2 组治疗前后肺功能指标比较（，%）

表2 2 组治疗前后肝、肾功能指标比较（）

表2 2 组治疗前后肝、肾功能指标比较（）

表3 2 组治疗前后ESR 与CRP 比较（）

表3 2 组治疗前后ESR 与CRP 比较（）

3 讨论

肺部侵袭性真菌感染的主要诱发因素有慢性阻塞性肺疾病、免疫功能异常、合并糖尿病等疾病等，此外导管留置等侵入性操作也是导致患者出现肺部侵袭性真菌感染的主要外部因素［4-6］。肺部侵袭性真菌感染的发病机制繁杂，病情发展迅猛，临床病死率较高。研究表明，该病的临床病死率在33%～75%之间，具有极大的危害［7］。临床主要通过棘白菌素类抗菌药物治疗该病。氟康唑及伏立康唑药物均属于棘白菌素类抗菌药物。

氟康唑虽然具有较好的抗菌作用，但该药物的抗菌谱较狭窄，在曲霉菌以及某些类别的假丝酵母菌属的临床治疗中无法发挥出有效的抗菌作用，且长期使用还会导致患者体内菌株的耐药性上升，进一步削弱治疗药效，此外在浅中层真菌性角膜溃疡的临床治疗中，氟康唑同样无法发挥出令人满意的治疗效果。伏立康唑与氟康唑药物相比，具有更加广泛的作用菌谱，在假丝酵母菌、新生隐球菌以及曲霉菌等多种真菌的抗菌治疗中均能够发挥出较强的抗菌疗效，该药物的作用机制是通过抑制14α-甾醇去甲基化，对麦角甾醇的生物合成进行阻碍。麦角甾醇作为真菌细胞膜的重要组成部分，该物质的缺失会导致真菌细胞膜失去完整性，从而使得其膜上的结合酶失去活性，无法完成基础生命活动，最终使得真菌细胞失活凋亡，达成抗菌的治疗目的［8-9］。此外伏立康唑药物可以更好地渗入患者机体组织深处，保持较高的药物浓度，发挥出药物应有的抗菌效果［10］。本研究结果显示，治疗后伏立康唑组FEV1%、FEV1/FVC以及FVC%高于氟康唑组，TBiL、AST、ALT、BUN、ESR、CRP、不良反应发生率低于氟康唑组，表明伏立康唑治疗肺部侵袭性真菌感染的临床疗效确切，可有效增强患者肺功能，降低炎性因子水平，对肝肾功能的影响较小，且安全性较高，值得临床广泛推广应用。