基于伏立康唑血药浓度监测的药物相互作用研究

鲁虹 史群志 李玲 刘芳群

(长沙市中心医院药学部，长沙 410004)

伏立康唑属于第二代三唑类抗真菌药物，具有抗菌谱广，抗菌效果强的特点，尤其对于侵袭性曲霉、氟康唑耐药的念珠菌(如克柔念珠菌等)所致感染疗效好[1]，目前伏立康唑已成为治疗曲霉病的首选药物[2]。伏立康唑主要通过肝脏代谢，同时抑制肝细胞色素P450系统[3]酶，易发生药物相互作用，具有非药代动力学特点，且伏立康唑血药浓度与临床疗效、毒性反应有关联性，剂量调整可能明显提高临床疗效，而毒性反应发生率较低，因此推荐对伏立康唑进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)[34]。临床药师通过伏立康唑TDM鉴别有临床意义的药物相互作用，为临床治疗决策提供客观依据，提高干预成功率。

1 临床资料与方法

1.1 研究对象

2016年3月—2018年6月在长沙市中心医院住院的成人患者所有患者均使用注射用伏立康唑(丽珠制药)，同时联用利福平，或在停用利福平后开始使用注射用伏立康者。

并用药物：患者同时使用的药物包括抗结核药(异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、阿米卡星、左氧氟沙星、莫西沙星)，护肝药(复方益肝灵、还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素、复方二氯醋酸二异丙胺)，质子泵抑制剂(奥美拉唑、泮托拉唑)，抗感染药物(美罗培南、头孢哌酮/三唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、利奈唑胺、万古霉素)，止血药(白眉蛇毒血凝酶、尖吻蝮蛇血凝酶、垂体后叶素、酚磺乙胺、氨甲环酸)，化痰止咳药(氨溴索、多索茶碱)。

患者的纳入标准包括：至少测定1次伏立康唑血药谷浓度。排除标准包括：年龄在15岁以下；在使用伏立康唑的同时，合并使用以下任何一种药物：阿司咪唑，西沙比利，匹莫齐特、奎尼丁、特非那定、卡马西平、苯巴比妥、依非韦伦、麦角胺、二氢麦角胺、利福布汀、依托那韦、圣约翰草、西罗莫司、环孢素、他克莫司的患者。

1.2 伏立康唑血药浓定监测

在静脉给予注射用伏立康唑负荷剂量后的第2天或给予维持剂量后的第5～6天，即伏立康唑血药浓度达稳态时开始监测血浆谷浓度于并在下次用药前0.5h血采集患者静脉全血2mL，置于抗凝管中，以转速3000r/min离心5min，取出上层血浆行测定伏立康唑血药浓度。采用高效液相色谱仪(岛津LC-20津)测定，其色谱条件如下：色谱柱Diamonsil C18(200mm×4.6mm,5μm)，流动相：乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾(38:62)，流速：1.0mL/min，柱温：35℃，检测波长：256nm，进样量：20μL。

2 结果

2.1 患者资料

2.1.1 注射用伏立康唑与利福平联用患者

2016年3月—2018年6月我院共收到注射用伏立康唑与利福平联用的患者18例，共18例标本，患者年龄最大78岁，最小28岁，平均年龄(58.06±12.47)岁，男:女=8:1，其中15名患者伏立康唑用法用量为0.2g Q12h，2名患者伏立康唑用法用量为第1天0.3g Q12h，第2天调整为0.2g Q12h，1名患者伏立康唑用法用量为0.3g Q12h，注射用伏立康唑使用时间最长达56d，最短4d，平均使用(15.67±15.59)d。

2.1.2 停用利福平后使用注射用伏立康唑的患者

2016年3月—2018年6月共收到停用利福平后开始使用注射用伏立康唑唑血药浓度测定的患者14名，共19例。患龄最大年龄68岁，最小21岁，平均年龄(48.67±17.02)岁，男:女=13:1，其中10名患者伏立康唑用法用量为0.2g Q12h，2名患者伏立康唑用法用量为0.1g Q12h，2名患者伏立康唑用法用量为第1天0.3g Q12h，第2天调整为0.2g Q12h，注射用伏立康唑使用时间最长达30d，最短5d，平均使用(18.39±8.40)d。

2.2 伏立康唑血药浓度测定结果

2.2.1 与利福平联用

伏立康唑血药浓度监测结果：与利福平联用的标本18例，伏立康唑血药浓度监测结果如表1。

2.2.2 停用利福平后加用使用注射用伏立康唑

伏立康唑血药浓度监测结果：停用利福平后开始使用注射用伏立康唑，伏立康唑血药浓度测定共19例，具体监测结果如表2。

表1 注射用伏立康唑与利福平联用时，伏立康唑血药谷浓度分布情况Tab.1 The distribution of voriconazole blood concentration when voriconazole for injection combined with rifampicin

表2 停用利福平后开始使用注射用伏立康唑，伏立康唑血药谷浓度分布情况Tab.2 The distribution of voriconazole blood concentration,when voriconazole for injection began after rifampicin was discontinued

3 讨论

3.1 利福平对伏立康唑的代谢诱导作用

体外试验[5]表明，伏立康唑转化为N-氧化物经肝脏CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4酶代谢，其中CYP2C19作用最大，CYP2C9作用最小。因此，与这些酶的底物、诱导剂或抑制剂联用时，很可能影响伏立康唑的血药浓度。利福平是抗结核治疗的一线治疗药物，是细胞色素P-450氧化酶和P-糖蛋白运输系统的强诱导剂[6]，对CYP3A、CYP1A2、CYP2C和CYP2D6均存在酶诱导作用[7]，导致其与很多药物存在明显的相互作用。注射用伏立康唑(商品名：威凡)药品说明书中明确指出使用利福平(600mg Qd)可使伏立康唑的Cmax和AUC分别下降93%和96%，禁止两者合用。研究亦证实口服伏立康唑(200mg Bid，2周)的健康男性合用利福平(600mg Qd，2周)或利福布汀(300mg Qd，2周)可显著降低伏立康唑稳态血药浓度，其AUC分别降低了95.5%和78.2%；在合用利福平时，双倍剂量的伏立康唑也不能恢复到无利福平时的Cmax、AUC水平，利福平与伏立康唑合用可导致伏立康唑浓度降低、利福平浓度上升至毒性水平[8]。1例患者第一天予以伏立康唑400mg后，第二天血药峰浓度和AUC测定结果分别为3.97mg/L和27.4 hmg/L，在使用伏立康唑36d和利福平30d治疗后，该患者伏立康唑体内暴露量下降99%，血药峰浓度和AUC分别下降为0.038mg/L和0.145mg/(L·h)[9]。

本研究收到与利福平联用的伏立康唑血药浓度监测标本共18例，其中小于1.0mg/L的高达94.44%，且低于伏立康唑定量下限(＜0.16mg/L)的占72.22%，仅1例患者伏立康唑血药浓度大于1mg/L。由此可见利福平会明显降低伏立康唑血药浓度，使患者血药浓度低于有效浓度范围下限。目前许多研究基于各自的研究结果对Cmin目标浓度范围下限作了推荐，已有文献报道的包括1、1.5、1.7、2、2.05和2.2mg/L[10]。虽然各研究的Cmin推荐值差异较大，但有效浓度范围下限最低推荐值为1mg/L，本研究中72.2%的患者在伏立康唑与利福平联用时，伏立康唑血药浓度小于0.16mg/L，导致临床治疗失败的可能性增大。

3.2 利福平对伏立康唑的代谢诱导作用持续时间

利福平是较强的肝药酶诱导剂，利福平停药后，该诱导作用仍持续2周后才能使药物代谢逐渐恢复至正常水平[7,11]，亦有研究指出利福平酶诱导作用在停用利福平9d后能恢复至基线水平[12]。本研究共收到停用利福平后开始使用注射用伏立康唑，进行伏立康唑血药浓度监测的患者14名，19例标本，其中伏立康唑血药浓度小于1.0mg/L的共13例，占总例数的68.42%，其中低于伏立康唑定量下限(＜0.16mg/L)的9例，占总例数47.37%，浓度大于1mg/L的6例，占总例数31.58%；停用利福平6d内伏立康唑血药浓度小于1.0mg/L共12例，占停药6d内例数的92.31%，其中低于定量下限(＜0.16mg/L)的8例，占停药6d内例数的61.54%；而停药7d及以上伏立康唑血药浓度大于1mg/L的5例，占总例数的26.32%，占停药7d及以上例数的83.33%。14名患者中有1名患者在停用利福平4d时，伏立康唑血药浓度仅0.185mg/L，3d后即停用利福平7d时，复查伏立康唑血药浓度已上升至1.38mg/L；另1名患者在停用利福平第2天时伏立康唑血药浓度0.6mg/L，1周后即停药利福平第8天时，复查伏立康唑血药浓度已上升至2.14mg/L。本研究数据显示停用利福平7d及以上时，伏立康唑血药浓度才能上升至有效浓度范围下限，这与文献报道中利福平对伏立康唑血药浓度的影响时间相似[13]。

4 结论

本研究通过借助血药浓度监测，探讨利福平对伏立康唑血药浓度的影响和影响持续时间，结果表明利福平和伏立康唑联用时，94.44%的患者伏立康唑血药浓度低于有效治疗浓度范围(1.0～5.5mg/L)下限，其中72.22%的患者伏立康唑血药浓度低于定量下限0.16mg/L，导致伏立康唑无法发挥疗效；在停用利福平7d后，伏立康唑血药浓度才上升至有效浓度范围，因此伏立康唑和利福平应禁止联合使用，若正服用利福平的患者因病情需要使用伏立康唑时，建议在停用利福平的6d内暂不使用，第7天先给予负荷剂量，后调整为维持剂量，同时测定伏立康唑血药浓度，使患者伏立康唑血药浓度能尽快达到目标浓度，发挥治疗作用，同时为患者节约部分药品费用。

本研究有很多不足之处，利福平和伏立康唑联用时伏立康唑血药浓度低于目标浓度的占94.44%，但缺少使用利福平前患者伏立康唑血药浓度的数据，无法判断利福平对伏立康唑血药浓度的影响程度；在停用利福平后伏立康唑血药浓度的数据显示，83.33%患者是在停用利福平第7d及以上上升至目标浓度，但患者伏立康唑血药浓度上升1.0mg/L后未再进行血药浓度监测，无法判断该浓度是否为稳态谷浓度，是否回复到基线水平，这些都有待于进一步研究。