1 551例癫痫患者使用卡马西平、丙戊酸钠血药浓度监测结果回顾性分析

郑荔莉，方剑英，翁爱彬

(莆田学院附属医院药剂科，福建 莆田 351100)

癫痫为神经科第二大疾病，是一种中枢神经系统功能异常的疾病，由大脑内神经元异常放电引发，具有发病突然、反复和短暂的特点。癫痫主要分为部分性发作癫痫、全面性发作癫痫和不确定部位发作癫痫，引起癫痫发作的因素比较复杂[1]。目前治疗癫痫的药物中，我院首选丙戊酸钠和卡马西平。本研究采用回顾性方法，收集莆田学院附属医院(以下简称“我院”)应用抗癫痫药患者的血药浓度监测数据，结合患者一般情况及联合用药情况等进行分析，探讨临床使用抗癫痫药存在的问题，以进一步指导临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年1月至2017年12月我院门诊和住院病房使用卡马西平或丙戊酸钠申请进行血药浓度监测的癫痫患者，共1 551例；其中，单独使用丙戊酸钠的患者1 107例，单独使用卡马西平的患者403例，二者联合应用的患者41例。

1.2 方法

采用回顾性方法，1 551例癫痫患者使用卡马西平、丙戊酸钠血药浓度监测结果进行统计分析，观察血药浓度对治疗效果的影响。

1.3 血样的采集测定

要测定患者用药后的血药浓度，需在规律服用药物后3～5 d后采集静脉血，采用全自动生化分析仪(西门子公司)，测定血药谷浓度。

1.4 有效血药浓度范围

丙戊酸钠有效血药浓度为50～100 μg/ml，血药浓度<50 μg/ml时表示低于有效浓度，血药浓度>100 μg/ml时机体容易中毒；卡马西平有效血药浓度为4～12 μg/ml，血药浓度<4 μg/ml表示低于有效浓度，血药浓度>12 μg/ml时机体容易中毒[2]。

1.5 疗效评定标准

显效：用药后，癫痫发作控制，或发作次数在相同周期内较治疗前减少>75%，发作时症状和持续时间均明显减轻和缩短，脑电图改善。有效：用药后，癫痫发作次数在相同周期内较治疗前减少50%～75%，发作症状和持续时间有不同程度的减轻和缩短，脑电图略有改善。无效：用药后，癫痫发作的次数、临床症状等均无变化，甚或趋向严重。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，计数资料采用率(%)表示，进行χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同年龄段患者抗癫痫药血药浓度监测结果比较

不同年龄段患者单独使用丙戊酸钠、卡马西平血药浓度监测结果见表1—2。

表1 不同年龄段患者单独使用丙戊酸钠血药浓度监测结果Tab 1 Results of blood concentration monitoring of sodium valproate in patients of different age groups

表2 不同年龄段患者单独使用卡马西平血药浓度监测结果Tab 2 Monitoring results of blood concentration of carbamazepine in patients of different age groups

2.2 抗癫痫药血药浓度与临床疗效的关系

1 107例单独使用丙戊酸钠的患者中，丙戊酸钠血药浓度为有效血药浓度(50～100 μg/ml)患者的治疗总有效率明显高于丙戊酸钠血药浓度<50 μg/ml的患者，差异有统计学意义(P<0.05)；403例单独使用卡马西平的患者中，卡马西平血药浓度为有效血药浓度(4～12 μg/ml)患者的治疗总有效率明显高于卡马西平血药浓度<4 μg/ml的患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。有效血药浓度是根据大部分患者的情况所统计出的治疗数据，但由于部分患者身体的特殊性，对其起效果的血药浓度并不在该范围内，对于这部分患者，建议进行药物的基因检测。

表3 单独使用抗癫痫药血药浓度与临床疗效的关系Tab 3 Relationship between blood concentration of anti-epileptic drugs and clinical efficacy

2.3 联合应用丙戊酸钠与其他药品患者的丙戊酸钠血药浓度监测结果

联合应用丙戊酸钠与其他药品患者的丙戊酸钠血药浓度监测结果见表4。必要情况下，丙戊酸钠可与左乙拉西坦、奥卡西平等新型抗癫痫药联合应用。

表4 联合应用丙戊酸钠与其他药品患者的丙戊酸钠血药浓度监测结果Tab 4 Monitoring results of blood concentrations of sodium valproate in patients treated with sodium valproate combined with other drugs

3 讨论

3.1 抗癫痫药血药浓度监测与治疗效果的相关性

丙戊酸钠为广谱抗癫痫药，适用于各种类型癫痫的发作。本研究中，单独使用丙戊酸钠并监测血药浓度的患者共1 107例，丙戊酸钠的疗效与其血药浓度存在较好的相关性。403例单独使用卡马西平并监测血药浓度的患者中，有292例患者的血药浓度在有效血药浓度范围内，8例患者的血药浓度超过有效血药浓度。丙戊酸钠监测的1107例结果中，有223例患者的血药浓度低于有效血药浓度。因为丙戊酸钠主要用于儿童及手术预防癫痫发作，儿童处于生长发育期，体质量变化较快，往往在治疗药物监测过程中发现血药浓度偏低才添加剂量。本调查发现，部分患者服用丙戊酸钠的目的是为了控制发病，其使用剂量方面也控制得较低。

3.2 年龄与抗癫痫药血药浓度监测结果、治疗效果的相关性

本研究结果显示，患者年龄不同，丙戊酸钠、卡马西平在体内的血药浓度均不相同，可见年龄对血药浓度的影响较为显著。1 107例单独使用丙戊酸钠的患者中，<15岁的患儿有534例，其中213例的血药浓度不在有效血药浓度范围内；>50岁的患者有128例，其中54例的血药浓度不在有效血药浓度范围内。推测不同年龄的患者，其自身发育存在很大的差异，对丙戊酸钠的清除率不同[3]。<15岁的患儿，身体还在发育，身高、体质量逐日增长，变化比较快，器官发育还没有完善，若按照传统的根据体质量制订给药剂量的方法，会造成血药浓度低于有效血药浓度，使癫痫发作不能得到有效控制。同时，儿童未发育完善的生理功能也导致酶代谢功能不完善。血药浓度监测的临床应用也是为了适当消除年龄、性别和体质量等生理的差异，从而避免剂量过大或血药浓度过高等造成的各脏器不适反应，避免机体不同程度的损伤。>50岁的患者，身体各项机能逐渐减退，如肝药酶活性降低、药物排泄能力减弱等原因会影响丙戊酸钠的体内代谢。因此，老年患者使用抗癫痫药治疗时，积极开展血药浓度监测，可以为临床医师提供大量且有价值的数据，对临床用药具有一定的指导作用。但是，制订给药方案时不应单考虑血药浓度，而应结合患者的病史、当前身体各项指标和现阶段其他病情用药情况，实施个体化给药方案[4]。医师在使用丙戊酸钠、卡马西平时，要注意多方面综合考虑患者情况，以控制患者的病情。

3.3 抗癫痫药血药浓度与疗效的关系

本研究结果显示，单独使用丙戊酸钠的患者中，丙戊酸钠血药浓度为有效血药浓度(50～100 μg/ml)患者的治疗总有效率明显高于丙戊酸钠血药浓度<50 μg/ml的患者，差异有统计学意义(P<0.05)；单独使用卡马西平的患者中，卡马西平血药浓度为有效血药浓度(4～12 μg/ml)患者的治疗总有效率明显高于卡马西平血药浓度<4 μg/ml的患者，差异有统计学意义(P<0.05)。可见，丙戊酸钠、卡马西平的血药浓度在有效血药浓度内时具有一定的疗效，能有效控制癫痫发作，使患者症状得到好转，应用比较安全。

223例单独使用丙戊酸钠血药浓度低于有效血药浓度患者的总有效率为57.85%，表明部分患者即使血药浓度低于有效血药浓度下限，也能产生一定的治疗效果。这可能是因为癫痫的控制除与最直接的治疗药物血药浓度有关外，还可能与癫痫的发作类型(如失神性发作、大发作等)、患者的发病年龄、严重程度、合并疾病、病程长短和选药是否正确有关等诸多因素有关。丙戊酸钠的血浆蛋白结合率为85%～95%，产生药理作用的是游离丙戊酸；其蛋白结合率因患者的生理状况不同而存在差异，这也是癫痫患者丙戊酸钠血药浓度有明显个体差异的原因[5-6]。同时，临床部分患者服用丙戊酸钠、卡马西平是为了预防癫痫发病，而不是治疗性用药，在给药剂量上可能会相对保守，最终只达到预防发作的作用。所以，在调整剂量时，应结合患者自身情况，并参照血药浓度监测结果，若患者的血药浓度位于有效血药浓度下限但有临床疗效，可不必强行增加给药剂量将血药浓度控制在治疗窗内[7-8]。

卡马西平的药动学与生理状况有很大相关性，患者即使服用正常剂量，其血药浓度也可能会相差很大[9]。文献报道，如果患者长期服用卡马西平，血药浓度>20 μg/ml时可能会发生抽搐，则不易与癫痫发作相区别[10]。临床的情况具有复杂的一面，提醒医师在临床诊疗时不能仅凭借经验给药，应重视血药浓度监测。

3.4 丙戊酸钠与其他抗癫痫药联合应用的治疗效果

本研究结果显示，丙戊酸钠与其他抗癫痫药联合应用213例次，主要涉及左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯及奥卡西平等。丙戊酸钠与卡马西平联合应用时，21.95%的患者丙戊酸钠血药浓度达有效血药浓度。这主要是因为卡马西平属于肝药酶诱导剂，可加快丙戊酸钠的代谢，导致丙戊酸钠血药浓度降低，且可能引起肝毒性及其他不良反应。丙戊酸钠与拉莫三嗪、托吡酯等联合应用时，57.41%的患者丙戊酸钠血药浓度达到有效血药浓度，这与拉莫三嗪能阻滞丙戊酸钠代谢有相关性，上述药物联合应用，治疗指数可以得到有效提升，大多数情况下安全、患者可耐受。但是，为避免药物使用过量伤害患者机体，联合用药时更应密切监测血药浓度，以便在发生不良反应时能及时调整药物剂量。癫痫一般以发作类型作为选药依据，单用1种药物可以减少药物相互作用和不良反应，并且有利于疗效评估。绝大多数患者仅使用1种药物即可达到满意的效果[11]。联合用药不一定提高疗效，反而可能引起血药浓度不稳定而影响疗效。我院的统计数据显示，80%～85%的患者使用1种抗癫痫药即能完全控制癫痫发作。部分难治性、顽固性癫痫需联合用药，较常见的是丙戊酸钠与卡马西平联合应用。卡马西平可增加丙戊酸钠的代谢产物，使丙戊酸钠的血浆浓度升高20%～25%[12]。

3.5 患者用药依从性对治疗效果的影响

用药依从性是影响患者血药浓度监测结果的因素之一，患者拒绝服用药物、未按时服药、遗漏服药或者不按医生嘱咐用药等均会对抗癫痫药血药浓度产生影响。因此，在进行血药浓度监测时，应尽量排除这一影响因素，以便更好地考虑和确定其他可能因素的作用[13]。

综上所述，抗癫痫药血药浓度受病理、生理条件、环境、遗传及联合用药等多种因素影响。为了更好地发挥控制癫痫的效果，减少不良反应，医师在用药时应提倡单一用药，从小剂量开始并逐渐调整，适时进行血药浓度监测，为患者制订个体化的治疗方案。