临床药师对高血压病合并下肢动脉硬化闭塞症患者的药学监护

王君萍，龚金红，商晶晶

(1.中国科学院合肥肿瘤医院药学部，安徽 合肥 230031； 2.常州市第二人民医院药学部，江苏 常州 213003)

高血压病是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性“心血管综合征”，主要并发症有脑卒中、冠心病和慢性肾病等。当高血压病伴有其他危险因素包括靶器官损害或临床疾患时，需要进行综合干预[1]。临床治疗高血压病合并其他基础疾病时，需要严格掌握适应证，选择最合适的药物，降低药品不良反应发生率，达到最好的治疗效果。临床药师利用自身专业知识参与药物治疗，提出合理的药学监护措施，有利于规避医疗风险，构建和谐的医患关系。临床药师参与了1例高血压病合并下肢动脉硬化闭塞症患者药物治疗方案的调整，进行用药分析并实施药学评估和全程药学监护。现报告如下，以探讨临床药师在高血压病患者药物治疗中发挥的作用。

1 病例资料

某75岁男性患者，体质量61 kg，体质量指数21.11 kg/m2，因“发现血压升高8 d”入院。患者1周前体检时发现血压升高，无头昏、头痛及胸闷、心悸，血压(收缩压/舒张压)190/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，未引起重视及服药。近日，至社区卫生站测血压均在200/110 mm Hg左右，遂来院就诊。急诊测血压为220/105 mm Hg，CT检查提示腔隙性脑梗死，予以硝苯地平控释片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片治疗；后为进一步治疗，于2018年1月5日收住入院。现患者无明显头昏，无胸闷、胸痛，诉近1个月来有行走后下肢麻木不适，且行走约10 min后右小腿酸胀不适伴无力感。否认既往高血压病史，否认2型糖尿病史；吸烟史20余年，20支/d，不嗜酒；父亲、兄弟及姐姐均有高血压病史。入院体格检查：体温37.0 ℃，脉搏92次/min，呼吸18次/min，血压210/100 mm Hg；神志清晰，精神尚可；伸舌居中，双侧鼻唇沟对称，言语流利；颈静脉无充盈、怒张；两肺呼吸音粗，肺底未闻及明显湿性啰音；心率92次/min，心律齐，未闻及明显杂音；腹软，无压痛；双下肢不肿。入院诊断：高血压病3级(极高危)；腔隙性脑梗死。

2 主要治疗经过与药学监护

患者入院后立即予以硝普钠静脉泵入，并予以口服抗高血压药及其他对症治疗；同时，完善生化、肾功能、肾上腺增强CT、肾动脉CT血管造影(CTA)、动态血压及心脏彩超等相关辅助检查，观察病情变化。

入院第1日(1月5日)：患者血压极高(210/100 mm Hg)，心率92次/min，CT检查提示腔隙性脑梗死。考虑为高血压病急症，有发生脑血管意外、肾衰竭及心衰竭等多种并发症的可能，立即予以注射用硝普钠(冻干粉末)10 mg+0.9%氯化钠注射液50 ml，5 ml/h静脉泵入，同时给予培哚普利叔丁胺片、美托洛尔缓释片和硝苯地平控释片口服降压治疗。2 h后，复测血压为143/87 mm Hg，心率84次/min，硝普钠减为3 ml/h，泵入2 h。再次测血压为135/80 mm Hg，心率82次/min，停用静脉泵入硝普钠。患者无明显头昏，无胸闷、胸痛，无言语含糊，无肢体活动障碍。给予瑞舒伐他汀钙片调节血脂，天麻素注射液、甲钴胺胶囊改善微循环治疗。

入院第2日(1月6日)：患者有活动后右下肢疼痛伴无力感，无头昏，饮食、睡眠一般；血压130/70 mm Hg，心率74次/min；随机血糖7.92 mmol/L；总胆固醇5.19 mmol/L，三酰甘油1.8 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)3.45 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.96 mmol/L，肌酐158.6 μmol/L；糖化血红蛋白含量6.5%。临床药师建议，将瑞舒伐他汀钙片改为阿托伐汀钙片调节血脂治疗，同时加用金水宝胶囊保护肾功能。临床医师采纳建议。

入院第4日(1月8日)：患者仍有活动后右下肢疼痛伴无力感，无头昏，饮食、睡眠一般；血压120/70 mm Hg，心率74次/min；血管多普勒超声检查提示，双下肢动脉斑块形成，右侧股浅动脉近中段闭塞；血同型半胱氨酸(Hcy)19.47 μmol/L。根据患者目前的病情和辅助检查结果，临床药师建议，停用琥珀酸美托洛尔缓释片，加用阿司匹林肠溶片100 mg，口服，1日1次，抗血小板治疗；患者为高Hcy血症，建议加用叶酸0.8 mg/d，口服；并检测亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetra hydrofolate reductase，MTHFR)(C677T)基因型。临床医师采纳建议，患者MTHFR(C677T)基因型检测结果提示为CT型。

入院第6日(1月10日)：患者有活动后右下肢麻木酸痛，无头昏，饮食、睡眠一般；血压170/75 mm Hg，心率93次/min。肾动脉CTA、双肾上腺增强CT和肺CT检查结果提示，(1)右肺局部轻度支气管扩张，周围少许炎症；(2)双肺陈旧性病灶；(3)主动脉、冠状动脉粥样硬化；(4)双侧肾周少许渗出；(5)左侧肾上腺稍增粗；(6)双侧肾动脉粥样硬化。下肢动脉CTA检查结果提示，(1)腹主动脉、双侧髂总动脉、左髂内动脉、双侧股动脉、股浅动脉、右侧胫后动脉、腓动脉、左侧胫骨前及腓动脉粥样硬化；(2)右侧股浅动脉近中段管腔闭塞，局部侧支循环形成；(3)右侧髂内动脉局部管腔闭塞；(4)左侧胫后动脉局部管腔闭塞。患者血压控制不佳，心率较快，临床医师调整药物治疗方案，停用硝苯地平控释片，改为氨氯地平控制血压；加用伊伐布雷定2.5 mg，1日2次，口服，控制心率；以及予以曲美他嗪改善循环。

入院第9日(1月13日)：患者有活动后右下肢麻木酸痛，无头昏，无胸闷、心悸，饮食、睡眠一般；血压150/68 mm Hg，心率92次/min。患者血压、心率仍不佳，临床药师建议将伊伐布雷定调整为早5 mg、晚2.5 mg，口服，并加用特拉唑嗪1 mg，口服，每晚1次，控制血压。临床医师采纳建议。

入院第12日(1月16日)：患者诉咳嗽，无痰，有咽部不适，饮食、睡眠一般；仍有活动后下肢酸胀，无头昏，无胸闷、胸痛；血压146/78 mm Hg，心率70次/min；肌酐146 μmol/L。患者咳嗽、咽部不适，考虑上呼吸道感染，给予蒲地蓝消炎口服液10 ml，口服，1日3次；强力枇杷露15 ml，口服，1日3次。拟转血管外科进行手术治疗。

入院第14日(1月18日)：患者转至血管外科，继续原治疗方案。

入院第18日(1月22日)：患者在数字减影血管造影术室行“右下肢动脉造影+右侧股动脉支架成形术+右侧股动脉切开取栓术”，术后予以低分子肝素钙注射液4 000 IU，皮下注射，每12 h给药1次；氯吡格雷片75 mg，口服，1日1次；0.9%氯化钠注射液500 ml，静脉滴注，即刻。

入院第22日(1月26日)：患者一般情况可，下床活动可，饮食、睡眠可；血压140/74 mm Hg，心率72次/min，神志清晰，精神可，右侧腹股沟伤口对合良好，左侧腹股沟穿刺点未见明显淤血瘀斑，右侧足背动脉搏动良好，末梢循环可，四肢活动正常。患者病情好转，予以出院。出院带药为培哚普利叔丁胺片1次8 mg，口服，1日1次；氨氯地平片1次5 mg，口服，1日1次；特拉唑嗪片1次5 mg，口服，每晚1次；氯吡格雷片1次75 mg，口服，1日1次，持续服用6个月；阿司匹林肠溶片1次100 mg，口服，1日1次；阿托伐他汀钙片1次20 mg，口服，每晚1次。出院诊断：右下肢动脉硬化闭塞症；高血压病3级(极高危)；腔隙性脑梗死。

患者住院期间的用药情况见表1。

3 讨论

3.1 初始降压治疗方案分析及药学监护

该患者持续血压升高伴有脑梗死入院，考虑为高血压病急症。2010年《中国高血压防治指南》指出，高血压病急症需立即进行降压治疗，以阻止靶器官进一步损害。降压治疗强调紧迫性，应给予静脉抗高血压药，数分钟至1 h内血压控制目标为平均动脉压的降低幅度不超过治疗前水平的25%。同时，血压控制要把握节奏性，即在随后的2～6 h内将血压降至较安全水平，一般为160/100 mm Hg左右，如果可耐受这样的血压水平，临床情况稳定，在以后的24～48 h逐步降低血压达到正常水平。该患者入院后给予注射用硝普钠(冻干粉末)10 mg+0.9%氯化钠注射液50 ml，静脉泵入，5 ml/h，2 h后血压降至143/87 mm Hg，给药剂量调整为注射用硝普钠(冻干粉末)10 mg+0.9%氯化钠注射液50 ml，静脉泵入，3 ml/h，检测血压为135/80 mm Hg。患者血压在4 h内降至正常水平，降幅过快，应加强用药监护，严密监测心率、血压、尿量及其他生命体征，以防过快或过度降压导致组织灌注压降低，诱发缺血事件。

表1 患者住院期间的用药情况Tab 1 Medication of the patient during hospitalization

《国家基层高血压防治管理指南：2017 V1.4》[2]指出，高血压病治疗的“三原则”包括达标、平稳和综合管理。针对患者的治疗更强调综合管理，对多种危险因素进行控制干预，往往需要多种药物联合治疗。该患者静脉降压治疗的同时给予培哚普利叔丁胺片、美托洛尔缓释片和硝苯地平控释片的联合降压治疗方案，即A+B+C的三联方案。对于血压≥160/100 mm Hg、高于目标血压20/10 mm Hg或高危及以上患者，起始即可采用小剂量的2种药物联合治疗，或使用固定配比复方制剂。该患者入院前在急诊使用2种药物联合控制血压的效果不佳，入院即调整为三联方案，是合理的。结合该患者病情，其降压目标应<140/90 mm Hg。

3.2 肾功能不全患者他汀类药物的选择及药学监护

高血压病合并血脂异常者的调脂治疗，应根据不同危险程度确定调脂目标值。调脂治疗能使多数高血压病患者获得很好的收益，特别是在减少冠心病事件方面可能更突出[3]。因此，高血压病相关指南建议，中等危险的高血压病患者均应启动他汀类药物治疗。根据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[4]，该患者年龄75岁，高密度脂蛋白胆固醇<1.0 mmol/L，收缩压≥160 mm Hg，有脑梗死，为极高危患者，其降脂目标为HDL-C<1.8 mmol/L。该患者初始使用瑞舒伐他汀钙片日剂量20 mg可使HDL-C降低≥50%，使血脂水平达标，但同时伴有肾功能不全，且肾小球滤过率(eGFR)31 ml/min，为瑞舒伐他汀钙片的相对禁忌证。临床药师建议使用对肾功能无影响的阿托伐他汀钙片，阿托伐他汀钙日剂量20 mg可使HDL-C降低约41%，同样可使患者HDL-C水平达标。

他汀类药物对肾脏的影响存在异质性，美国食品药品监督管理局不良事件监测系统与大规模临床研究结果均证实不同他汀类药物的肾脏安全性是不同的。美国食品药品监督管理局安全性数据显示，瑞舒伐他汀致血尿及尿蛋白的发生率与剂量成正比，而阿托伐他汀致血尿及尿蛋白的发生率与剂量无相关性。PLANETⅠ、Ⅱ试验的结果也证实，阿托伐他汀与瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响[5]。其中，PLANET Ⅰ试验入选353例进展性肾病合并糖尿病患者，PLANET Ⅱ试验入选237例进展性肾病无糖尿病患者，两组患者均随机给予瑞舒伐他汀10 mg/d、瑞舒伐他汀20～40 mg/d或阿托伐他汀40～80 mg/d，随访时间均为52周。结果显示，随访结束时，服用瑞舒伐他汀20～40 mg患者的eGFR较基线水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，而阿托伐他汀组患者eGFR与基线水平的差异无统计学意义(P>0.05)。该结果提示，对于肾病患者，阿托伐他汀的疗效优于瑞舒伐他汀。其机制可能是，阿托伐他汀钙不经肾脏代谢，其具有更好的肾脏安全性，而瑞舒伐他汀有较高的肾脏排泄率(10%)。郑炜平等[6]研究结果也证实，对于高血压病合并高低密度脂蛋白胆固醇血症患者，阿托伐他汀有独立于调脂作用之外的肾功能保护作用。

基于以上证据，医师采纳临床药师的建议，并予以患者金水宝胶囊保护肾功能。同时，临床药师在患者住院期间全程监护其肾功能，1月16日复查肌酐为142 μmol/L，1月24日复查肌酐为134.7 μmol/L。

3.3 下肢动脉硬化闭塞症抗血小板药的调整及药学监护

该患者右下肢麻木疼痛，辅助检查结果提示，右下肢动脉硬化闭塞症。结合患者病情，临床药师建议停用美托洛尔缓释片，并给予阿司匹林抗血小板治疗。美托洛尔为β肾上腺受体阻断剂，对β1受体的选择性较强，故增加呼吸道阻力的作用较轻，但较大剂量时对血管及支气管平滑肌的β2受体也有作用；使用美托洛尔治疗时，开始可观察到外周血管阻力的增加，使外周血管血流量减少，加重外周血管循环障碍。重症闭塞性下肢动脉病患者应慎用非选择性β受体阻断剂，以免诱发缺血加重[7]。2017年欧洲心脏病学会外周动脉疾病指南中指出，对于有症状的下肢动脉疾病，推荐抗血小板治疗，包括阿司匹林或氯吡格雷[8]。《中国高血压防治指南2010》指出，高血压病患者长期应用阿司匹林，应注意需在血压控制稳定(<150/90 mm Hg)后开始应用，未达到良好控制的患者，阿司匹林可能增加其脑出血风险。该患者目前的血压控制在140/90 mm Hg以下，可以安全服用阿司匹林肠溶片。

3.4 高同型半胱氨酸血症的药物治疗及药学监护

高同型半胱氨酸血症已成为导致高血压病、动脉粥样硬化、高脂血症及脑卒中等心脑血管疾病独立的危险因子[9]。Hcy是一种含巯基的氨基酸，主要来源于食物摄取的甲硫氨酸，是甲硫氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物。其代谢平衡受叶酸和B族维生素水平影响，叶酸缺乏、B族维生素不足和代谢酶基因突变是Hcy水平升高的主要原因。MTHFR基因的多态性与Hcy水平相关，MTHFR基因突变人群的叶酸体内代谢受阻，导致凝血倾向，进而心脑血管疾病风险增高[10]。MTHFR的多态性位点C677T会影响MTHFR的活性，MTHFR基因编码的酶活性C677T位点包括CC、CT和TT，基因型的改变呈递减趋势，研究结果显示，携带T基因的CT、TT组患者的Hcy水平明显高于CC类型组，而叶酸可降低患者血浆Hcy水平，TT基因型患者获益最大[11]。因此，判别患者MTHFR基因型对于临床控制高同型半胱氨酸血症具有重要意义。文献报道，对于MTHFR 677CC型的高同型半胱氨酸血症患者，低剂量(0.4 mg/d)叶酸可有效降低Hcy水平；但对于MTHFR 677CT/TT型者，则需至少中剂量(0.8 mg/d)的叶酸才能有效降低Hcy水平；与中、低剂量相比，大剂量(5 mg/d)叶酸在降低Hcy方面并无明显优势[12]。该患者血Hcy水平为19.47 μmol/L，结合其基因监测结果为CT型，临床药师建议给予中等剂量叶酸(0.8 mg/d)口服，并且多食用含有叶酸及5-甲基四氢叶酸的食物。

3.5 伊伐布雷定的药学监护

盐酸伊伐布雷定通过抑制If电流控制窦房结舒张去极化，实现了调节心率的作用[13]。在该药临床应用经验较少的情况下，临床药师应重点监护其用法与用量调整、药品不良反应、禁忌证及药物相互作用，并对患者加强用药教育。对于≥75岁的老年患者，可考虑起始剂量2.5 mg，1日2次；治疗2周后，对患者进行评估，再做剂量调整；此后的长期服药过程中，仍要根据实际心率调整剂量，使患者的静息心率保持在50～60次/min。该药主要不良反应为光幻视和心动过缓，据文献报道，伊伐布雷定的不良反应光闪烁、心动过缓症状轻微，停药或减量后症状减轻或消失，提示伊伐布雷定的安全性较高[14]。伊伐布雷定经CYP3A4途径代谢，对经CYP3A4代谢的其他药物及其血浆浓度无任何影响，与辛伐他汀、二氢吡啶类钙通道阻滞剂(氨氯地平等)、地高辛和华法林等没有明显的药物相互作用[15]。不建议伊伐布雷定与胺碘酮联合应用；另外，因食物可导致伊伐布雷定吸收延迟约1 h，并使血浆浓度增加20%～30%，为减少个体差异，对患者用药教育时建议早、晚餐进餐时服用，还应避免同时饮用西柚汁。

3.6 转科后随访及出院用药教育

该患者转至外科行“右下肢动脉造影+右侧股动脉支架成形术+右侧股动脉切开取栓术”，术后给予阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板及抗凝治疗。结合患者的肾功能、血压和心率等情况，临床药师电话联系外科医师，嘱托造影后给予患者水化治疗，并监测凝血功能。患者出院前，临床药师根据病情为其制订详细、清晰的出院后随访计划，包括药物治疗的依从性和剂量调整、定期随访、饮食干预以及出院用药教育。

综上所述，药学监护是药学人员提供直接的负责的与药物治疗有关的药学服务，以达到明确的治疗目的，同时改善患者生活质量，包含3种功能，即发现潜在或实际存在的与药物有关的问题、解决实际存在的用药问题和防止潜在的用药问题的发生。本案例中，临床药师结合患者病情、治疗药物，对患者进行药学评估，从治疗的有效性、安全性和药物相互作用及用药教育等方面实施药学监护。临床药师结合指南、文献依据，适时提出药学建议，协助临床医师制订了个体化用药方案，并在治疗过程中严密监测患者病情，保证了患者的疗效及用药安全，促进了临床合理用药。