13例甲巯咪唑致粒细胞缺乏症伴发热回顾性分析

李桃英，李志业，邢 玲，冀建伟

(郑州大学第二附属医院药学部，河南 郑州 450014)

甲状腺功能亢进症为临床常见的内分泌系统疾病，抗甲状腺药是其基础治疗。甲巯咪唑(methimazole，MMI)是咪唑类抗甲状腺药，安全性、有效性高，是我国治疗甲状腺功能亢进症的一线用药；该药半衰期长，可1日单次服用，使用方便，已被载入《国家基本药物目录》(2018年版)，用于治疗各种类型的甲状腺功能亢进症[1]。MMI常见的不良反应有发红、皮疹及瘙痒，一般较轻微[2-4]；其致粒细胞计数降低甚至缺乏的严重不良反应发生率较低，但已有诸多报道[5-9]，且严重的粒细胞缺乏症伴发热若得不到及时有效的治疗，会继发严重感染甚至败血症，救治不及时甚至可危及生命。本研究对MMI用于甲状腺功能亢进症患者时所致粒细胞缺乏症伴发热进行回顾性分析，探讨MMI致严重不良反应的临床特征及综合救治策略，以预防并减少不良反应的发生，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过合理用药监测系统，抽取2014年1月至2018年6月某三级甲等医院含甲状腺功能亢进症和粒细胞缺乏症伴发热的病历，经医院信息系统查阅病历并鉴别分析，确定13例甲状腺功能亢进症患者因服用MMI致粒细胞缺乏症伴发热的严重不良反应。

1.2 方法

采用回顾性分析方法，将患者的性别、年龄、MMI的用法与用量及用药时间、发生粒细胞缺乏症伴发热时的白细胞计数及粒细胞计数、粒细胞缺乏症伴发热发生后的体温及合并感染情况、粒细胞计数恢复情况、重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)的日剂量及疗程和患者临床转归等信息逐项录入Excel软件，进行统计分析。

2 结果

2.1 患者的一般情况

13例患者均符合甲状腺功能亢进症的诊断标准，其中，11例为甲状腺功能亢进症初次服用MMI治疗者，1例为甲状腺功能亢进症复发后再次药物治疗者，1例为6年前131Ⅰ手术后复发再次药物治疗者；男性患者1例，女性患者12例，男性∶女性=1∶12；年龄19～66岁，平均(44.6±14.1)岁。患者入院前均正在服用MMI，有明确的MMI用药史和时间关联性；用药前血常规无异常，入院时外周血白细胞计数(WBC)<2.0×109/L，中性粒细胞绝对值(ANC)<0.5×109/L；粒细胞缺乏，ANC<0.1×109/L，均符合中性粒细胞缺乏症的标准[1，10]，伴随症状均有发热，体温>38 ℃，且排除其他疾病或药物原因；其中5例为严重粒细胞缺乏症伴发热，1例合并甲状腺功能亢进症危象。

2.2 MMI致粒细胞缺乏症伴发热的给药剂量、发生时间分布

MMI致粒细胞缺乏症伴发热具有剂量相关性，13例患者正在服用的MMI剂量为15～30 mg/d，分2～3次口服；粒细胞缺乏症伴发热发生在用药后的17～61 d，平均发生于用药后的(30.9±17.4)d，见表1。

表1 MMI致粒细胞缺乏症伴发热的给药剂量、发生时间分布Tab 1 Dose and occurrence time distribution of agranulocytosis complicated with fever induced by methimazole

2.3 MMI致粒细胞缺乏症伴发热情况

患者均以高热、咽痛和乏力起病，在当地医院或社区门诊治疗后未见好转，入院后仍发热，均伴有不同程度的扁桃体肿大或化脓，最高体温为38.3～40 ℃，平均(39.3±0.55)℃。患者入院确诊为粒细胞缺乏症伴发热时的WBC为(0.3～2.49)×109/L，平均(1.19±0.77)×109/L；ANC为(0.01～0.49)×109/L，平均(0.19±0.17)×109/L。所有患者均为上呼吸道感染，其中1例合并口腔念珠菌感染，1例合并肠道感染，2例合并败血症；血培养结果显示，1例为肺炎克雷伯菌(药物敏感试验结果：对亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、米诺环素及替加环素敏感，对头孢唑林、头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林棒酸及替卡西林棒酸等耐药)，1例为耐苯唑西林葡萄球菌(药物敏感试验结果：对阿米卡星、氯霉素、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、利福平、左氧氟沙星、莫西沙星、米诺环素及替加环素敏感，对苯唑西林、头孢西丁、青霉素、红霉素、阿奇霉素及复方磺胺甲唑耐药)。

2.4 MMI致粒细胞缺乏症伴发热的治疗及转归

患者在确诊MMI致粒细胞缺乏症伴发热后均立即停用该药，且不再使用其他抗甲状腺药。入院后，给予积极综合治疗，给予解热镇痛药及物理降温退热，并进行消毒、隔离，口腔、肠道清洁护理；同时给予广谱高效的含β-内酰胺酶抑制剂复方制剂(哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦)或氟喹诺酮类抗菌药物(左氧氟沙星)或碳青霉烯类抗菌药物(亚胺培南、美罗培南)等抗感染治疗；根据粒细胞缺乏的严重程度和血常规恢复情况，给予不同剂量和疗程的rhG-CSF；合并甲状腺功能亢进症危象者，同时给予短疗程小剂量的糖皮质激素甲泼尼龙急救及碳酸锂改善精神症状。经过积极、及时和有效的治疗，患者入院时的首发症状均消失，体温和血常规均恢复正常，感染和原发疾病甲状腺功能亢进症的病情也得到了很好的控制；患者体温恢复正常时间为2～32 d，平均(6.6±7.9) d；rhG-CSF剂量为150～600 μg/d，平均(265±134) μg/d；疗程2～27 d，平均(7.6±6.6) d；使用rhG-CSF后，WBC恢复正常时间为2～30 d，平均(11.38±8.28) d，ANC恢复正常时间为(4～30) d，平均(11.54±8.11) d。在体温、血常规恢复正常，感染及甲状腺功能亢进症病情得到有效控制后，10例患者行131Ⅰ治疗、1例患者行甲状腺部分切除术，后患者痊愈出院；2例患者病情好转，后转回当地医院治疗；患者住院时间为7～40 d，平均住院时间(21.6±9.5) d。

3 讨论

3.1 MMI致粒细胞缺乏症伴发热的用药剂量、发生时间

MMI是临床治疗甲状腺功能亢进症的基础用药，因其安全、有效和经济，临床应用广泛。研究结果表明，0.13%～0.16%的甲状腺功能亢进症患者使用MMI后可致粒细胞减少，严重者可致粒细胞缺乏症伴发热，而MMI致粒细胞缺乏症伴发热为罕见的严重不良反应，发生率约为0.3%～0.6%，与用药剂量呈正相关，严重程度亦呈剂量依赖性[2，5]。国内外多项研究结果表明，MMI剂量从15 mg/d增至20 mg/d及以上时，粒细胞缺乏症伴发热发生率升高10倍，当剂量达到20～30 mg/d时，粒细胞缺乏症伴发热的发生率明显升高，且以30 mg/d时更多见[3，5，7，11-12]。MMI所致粒细胞缺乏症伴发热可在MMI治疗开始后数周或数月，或药物或手术治疗后复发再次药物治疗时出现，但发生于治疗前3个月更为常见[5-9]。其机制主要是“药物直接细胞毒作用、机体免疫反应及过敏因素”等导致粒细胞缺乏症，继而出现发热等症状；另外，甲状腺功能亢进症本身也会导致粒细胞减少或缺乏伴发热，因甲状腺功能亢进症也是一种由多基因导致的自身免疫性疾病，免疫功能紊乱可使机体产生抗白细胞抗体，进而破坏骨髓内各阶段幼稚细胞的生长、成熟，从而使体内白细胞特别是粒细胞减少[5，13]。另外，MMI所致的粒细胞缺乏症伴发热与患者性别、年龄的关联性有待进一步研究，但有研究表明女性发生率高于男性[3，14]。本文研究的13例粒细胞缺乏症伴发热患者中，有12例患者(占82.31%)的MMI剂量为20～30 mg/d，可见该不良反应确与剂量相关；11例患者为初次治疗，2例患者为药物或手术治疗后复发再次药物治疗，均在用药后3～8周内出现粒细胞缺乏症伴发热； 12例女性患者(其中10例为青壮年)，仅有1例青年男性患者，亦证实了上述文献的观点。MMI致粒细胞缺乏症伴发热患者年龄与性别的分布特点与甲状腺功能亢进症的发病年龄和性别相关，可能由于甲状腺功能亢进症多发于青壮年，且女性患者约为男性患者的4倍[5]。

3.2 MMI致粒细胞缺乏症伴发热的抗感染治疗

粒细胞缺乏症伴发热，若误诊为上呼吸道感染或治疗不及时，可进展为严重感染甚至败血症，危及患者生命，增加救治成本。根据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》[10]，应尽早开始抗菌药物治疗，可明显改善粒细胞缺乏症伴发热患者的预后。由于其感染部位不明确，可为上呼吸道、肺部、口腔、肠道甚至血流感染，甚至无明确感染部位，故入院后即经验性给予能覆盖常见致病的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的广谱强效抗菌药物；鉴于目前细菌耐药形势，结合患者抗菌药物应用史和临床表现的复杂程度，评估患者风险和细菌耐药情况，结合抗菌药物药动学和药效学资料，选择最佳的抗菌药物和给药方案，并积极行两套血培养、痰、粪便等病原学送检[15]。同时，检测血常规、降钙素原和C反应蛋白等感染指标。抗感染治疗48 h后，结合患者临床症状、体温控制情况、感染指标的变化及病原学检查结果综合评估，适时调整抗感染治疗方案，使患者得到及时有效的治疗。抗菌药物治疗应持续用于整个粒细胞缺乏期，直至ANC≥0.5×109/L；有明确感染部位者，根据感染部位、致病菌及患者自身情况，确定适宜的抗菌药物疗程，血流感染者一定要足疗程应用抗菌药物[9-10]。本研究中，13例患者(其中2例为败血症)选用了适宜的抗菌药物及最佳给药方案，经积极、有效和足疗程的抗感染治疗，感染均得到控制，好转或痊愈出院。

3.3 MMI致粒细胞缺乏症伴发热的升白细胞及其他治疗措施

粒细胞缺乏症伴发热患者入院后，应迅速给予rhG-CSF升粒细胞治疗。rhG-CSF可刺激骨髓粒细胞形成、增殖和释放，增强成熟中性粒细胞的功能、吞噬杀菌能力和趋化功能；同时，能升高WBC，并增加白细胞的黏附功能，与抗菌药物发挥协同作用，是治疗粒细胞缺乏症伴发热的强有效的药物。13例粒细胞缺乏症伴发热患者(其中5例为严重粒细胞缺乏症伴发热)给予rhG-CSF后，WBC、ANC均恢复正常。粒细胞缺乏症伴发热患者免疫功能降低，应做好消毒和隔离，口腔、肠道清洁护理，避免加重感染。本研究中，口腔念珠菌和肠道感染患者给予抗真菌药治疗和消毒、护理后均痊愈。

总之，MMI所致的粒细胞缺乏症伴发热是一种罕见、严重且可能危及患者生命的不良反应，临床医师和临床药师都应熟知。临床应用MMI治疗甲状腺功能亢进症时，宜从小剂量开始，加强监测，在治疗初期前3个月应高度警惕，每周定时进行血常规检查，维持治疗期间每月定期复查，并与之前比较，如发现WBC和(或)ANC有持续降低或显著降低的趋势，应尽早、及时给予升白细胞药治疗，必要时停用MMI，以免病情进一步恶化。做好患者安全用药教育，嘱患者如出现咽痛、乏力及发热等粒细胞缺乏症伴发热的症状，应及时就医，并告知医师正处于甲状腺功能亢进症治疗中，避免医师按照急性上呼吸道感染诊治而贻误病情。对有甲状腺功能亢进症病史和MMI用药史的患者，用药期间若出现上述不适症状，应首先考虑并高度怀疑MMI致粒细胞缺乏症伴发热，一旦确诊，立即停用MMI，并予以广谱抗菌药物、升白细胞药及消毒、隔离等综合救治措施，使患者尽早得到及时有效的治疗，降低重症感染的发生率和病死率。