临床药师应用万古霉素治疗药物监测软件参与临床个体化给药的药学实践Δ

倪春艳，夏宗玲，钱春艳

(苏州大学附属第三医院/常州市第一人民医院药剂科，江苏 常州 213003)

万古霉素自1958年被美国食品药品监督管理局批准上市以来，是临床治疗表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)和肠球菌耐药菌株所致感染的首选药物[1]。万古霉素是具有一定抗菌药物后效应的时间依赖性抗菌药物，最初其制剂纯度仅70%左右，导致不良反应较多，临床要求进行血药浓度监测，但近年来其纯度提高至95%，不良事件报告明显减少[2]。临床对是否还需要监测血药浓度提出了质疑，近年来的研究结果表明，万古霉素个体差异大，在不同人群中的药动学差异大，临床治疗未达到10～15或15～20 μg/ml治疗窗者所占比例较大，国内外相继发布了万古霉素临床用药及药物监测相关指南来规范该药的合理应用[3-4]。临床药师依据万古霉素血药浓度监测结果，参与临床药物治疗工作，协助临床制订个体化给药方案，针对药物毒性及细菌耐药性开展药学监护。近年来，基于群体药动学的软件或网站平台开始协助万古霉素个体化给药方案的设计，如万古霉素计算器(Vancomycin-Calculator)[5]、ClinCal[6]、Surgical Critical Care[7]、LAPK[8]、TDMS2000[9]、Clinical Pharmacology[10]、Anirdesh[11]、万古霉素群体药动学软件(Java PK for desktop-vancomycin，JPKD)[12]和华山医院研制的Smartdose[13]等万古霉素治疗药物监测软件。临床药师采用Vancomycin-Calculator和JPKD软件服务于临床，探讨上述2种软件在临床的应用情况。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究对象为2017年10月至2018年10月入住常州市第一人民医院使用注射用盐酸万古霉素(美国礼来公司，进口药品注册证号：H20140174；规格：500 mg/支)的患者。入选标准：使用万古霉素静脉给药的患者；进行血药浓度监测≥1次；年龄≥18岁；临床药师参与患者给药方案的制订或剂量调整。排除标准：外科围术期进行万古霉素预防用药的患者；进行血液透析或腹膜透析的患者；死亡病例，自动转院或出院及其他无法完成数据收集的病例。

1.2 方法

(1)万古霉素血药浓度测定采用均相酶放大免疫法，分析仪器为Syva Viva-E血药浓度分析系统(德国西门子公司)，试剂盒为Emit 2000 Vancomycin Assay。分析方法线性范围为2.0～50 μg/ml，大于检测上限的质量浓度不在研究范围内。(2)采用Vancomycin-Calculator软件计算万古霉素初始给药剂量，采用JPKD软件调整给药方案。①根据2016年《约翰·霍普金斯抗菌药物指南》及国内外相关参考文献，对于肺炎、骨髓炎、心内膜炎、败血症及中枢神经系统感染，万古霉素谷浓度应控制在15～20 μg/ml；对于中性粒细胞减少性发热、皮肤和皮肤结构感染，万古霉素谷浓度要求为10～15 μg/ml。本次临床药师参与制订方案，万古霉素谷浓度均设定为15～20 μg/ml。在网站“http：//clincalc.com/Vancomycin/”中输入患者的年龄、身高、体质量、表观分布容积及血肌酐值等相关信息。②应用JPKD 软件，输入患者的年龄、体质量、血肌酐、给药剂量、给药间隔、输注时间、输注结束至取样的时间和万古霉素初始实测谷浓度等相关信息，使用Bayesian反馈法推算出患者的药动学参数，制订拟调整的治疗方案，通过给出万古霉素给药剂量和给药间隔，可由软件预测出方案调整后的万古霉素谷浓度，也可通过给出需要的万古霉素谷浓度来推算出给药剂量和给药间隔。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 万古霉素初始给药剂量Vancomycin-Calculator软件估算值与实测值比较

临床药师共为66例次患者应用Vancomycin-Calculator软件设计了万古霉素初始给药方案，其中49例次(占74.2%)的给药方案被采纳。万古霉素的预计给药日剂量为(2.11±0.7) g，实际给药日剂量为(2.02±0.44) g，两者统计学分析结果显示，r=0.069，P<0.01，说明Vancomycin-Calculator软件估算的万古霉素初始给药剂量与实际给药量之间具有显著的相关性，Vancomycin-Calculator软件能较好地预测万古霉素的初始给药剂量。药师建议66例次患者进行血药浓度监测，所有患者在万古霉素给药5个半衰期，血药浓度达到稳态后，在下一次给药前30 min采集静脉血。根据Vancomycin-Calculator软件推算万古霉素的预计谷浓度为(17.26±1.11) μg/ml，实测谷浓度为(14.70±2.05) μg/ml，两者统计学分析结果显示，r=0.293，P<0.05，说明Vancomycin-Calculator软件推算的万古霉素预计谷浓度与实际谷浓度之间具有显著的相关性，Vancomycin-Calculator软件能较好地预测万古霉素的谷浓度。基于Vancomycin-Calculator软件的万古霉素预测给药量与实测给药量、预测谷浓度与实测谷浓度的散点图见图1。

图1 基于Vancomycin-Calculator软件的万古霉素预测给药量与实测给药量、预测谷浓度与实测谷浓度的散点图Fig 1 Scatter plot of predicted dose and measured dose, predicted valley concentration and measured valley concentration vancomycin based on Vancomycin-Calculator

2.2 万古霉素调整给药方案JPKD软件推算值与实测值比较

临床药师应用JPKD软件对22例次万古霉素谷浓度不达标的患者进行调整给药方案的设计，22例次(100%)给药方案均被采纳，万古霉素的给药日剂量为(2.22±0.77) g。22例次患者调整给药方案后再次行血药浓度监测，其血药浓度再次达到稳态后，在下一次给药前30 min采集静脉血。根据JPKD软件推算万古霉素预计谷浓度为(15.46±1.45) μg/ml，实测谷浓度为(16.40±2.40) μg/ml，两者统计学分析结果显示，r=0.45，P<0.05，说明JPKD软件预计的万古霉素谷浓度与实际谷浓度之间的具有显著的相关性，JPKD能较好地预测万古霉素谷浓度。基于JPKD软件的万古霉素预测给药量与实测给药量、预测谷浓度与实测谷浓度的散点图见图2。本研究中，4例初始给药方案为“1 g，每12 h输注1 h”的患者，其万古霉素谷浓度>10 μg/ml，平均值为(13.4±0.62) μg/ml，经JPKD软件推算调整给药方案为“0.5 g，每6 h输注1 h”后，能够达到预计谷浓度15～20 μg/ml，平均值为(15.9±0.72) μg/ml，再次实测谷浓度平均值为(16.5±1.58) μg/ml。调整给药方式后，JPDK预计谷浓度与实测谷浓度的统计学分析结果显示，P<0.05，说明两组数据存在相关性，JPKD能较好地预测万古霉素谷浓度。而“0.5 g，每6 h输注1 h”的给药方案与“1 g，每12 h输注1 h”的给药方案相比，t<0.01，说明两组数据存在显著性差异，延长输注时间、增加给药频次能显著提高患者的谷浓度，见表1。

图2 基于JPKD软件的万古霉素预测给药量与实测给药量、预测谷浓度与实测谷浓度的散点图Fig 2 Scatter plot of predicted dose and measured dose, predicted valley concentration and measured valley of concentration vancomycin based on JPKD

序号初始给药方案调整给药方案初始谷浓度/(μg/ml)调整后实测谷浓度/(μg/ml)JPKD软件预测谷浓度/(μg/ml)11 g,每12 h给药1次0.5 g,每6 h给药1次12.915.415.3621 g,每12 h给药1次0.5 g,每6 h给药1次14.318.816.3031 g,每12 h给药1次0.5 g,每6 h给药1次13.315.615.2341 g,每12 h给药1次0.5 g,每6 h给药1次13.116.116.70

3 讨论

万古霉素的抗菌谱相对较窄，主要用于对抗革兰阳性菌，临床上一方面用于治疗MRSA感染的患者，另一方面用于治疗对β-内酰胺酶过敏或耐药肺炎球菌、溶血性链球菌及肠球菌等阳性菌感染的患者。万古霉素治疗窗窄、个体差异大，因此有必要进行治疗药物监测。近年来，随着群体药动学的发展，越来越多简便有效的方法被用于临床个体化给药的实践与探索中。方洁等[14]研究结果表明，采用经典的药动学软件和Bayesian反馈件相结合的模式能够良好地预测患者初始血药浓度，临床可用于制订万古霉素的个体化给药方案。

本研究探讨了临床药师利用药动学软件服务临床的模式，并要求临床对患者进行血药浓度监测，从而对软件服务临床的模式进行校正。应用Vancomycin-Calculator软件设计的66例次患者初始给药方案中，有17例次(占25.8%)未被采纳。分析原因：(1)药师获取患者使用万古霉素信息滞后；(2)Vancomycin-Calculator软件估算会出现250、750 mg等1次使用“半支”的给药方案(临床使用的万古霉素规格为500 mg/支)，故临床未采纳；(3)考虑到高龄患者、肾功能异常患者未给足剂量。

周冉[15]等研究结果显示，在不增加万古霉素的日剂量情况下想要提高药物有效浓度，持续输注给药能够在相同剂量的情况下达到更高、更稳定的药物浓度，且能避免浓度波动过大引起的不良反应。对于同一患者，给予相同日剂量的药物，如果延长静脉输注的时间，其24 h药-时曲线下面积(AUC24)相同但谷浓度却会不同，静脉输注的时间越长，谷浓度则越高。本研究发现，在不更改日剂量的情况下，更改给药频次，延长输注时间，万古霉素的实测谷浓度和JPKD预测谷浓度均有所提高。

万古霉素达到有效的血药浓度是其发挥抗菌活性的关键。目前，临床相关药动学软件能够快速计算和校正万古霉素的给药剂量与给药间隔，具有较好的血药浓度预测性，能够为临床医师提供更多帮助，满足临床个体化给药的需求。但软件预测也存在局限性，对于血流动力学紊乱、肾衰竭患者的预测能力较差。临床药师一方面可以利用软件服务于临床，但另一方面要考虑软件出现权重偏差过大的情形，做好两手准备，保障临床用药安全、有效。