法舒地尔治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压有效性的系统评价

郑金聪，林王椿，李爱琳

(1.宁德市闽东医院药剂科，福建 福安 355000； 2.福建省寿宁县中医院药剂科，福建 寿宁 355500)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是临床常见的呼吸系统疾病，其临床特征主要表现为持续气流受限，近年来其发病率持续升高，严重危害人类健康。肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)的产生是COPD患者向慢性肺源性心脏病转变的关键因素，寻求理想的降低PAH的方法一直是防治COPD、肺源性心脏病的重要课题。目前，尚缺乏治疗COPD合并PAH的特效药物。法舒地尔为Rho激酶抑制剂的代表药，具有强效的扩血管作用，且对PAH具有一定的改善作用[1]，但其在COPD合并PAH的临床应用中尚缺乏循证医学证据。因此，本研究收集了全网数据库关于法舒地尔治疗COPD合并PAH的文献，按照Cochrane系统评价的方法对现有的临床试验结果进行文献荟萃分析(Meta分析)，以求对法舒地尔治疗COPD合并PAH的疗效和安全性做出客观评价，为临床用药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：临床随机对照试验，无论是否使用盲法；语种限中文和英文。

1.1.2 研究对象：诊断为COPD合并PAH的患者。

1.1.3 干预措施：对照组患者采用常规治疗；观察组患者在对照组基础上加用法舒地尔。

1.1.4 结局指标：治疗的总有效率；血氧饱和度(SaO2)、血氧分压(PaO2)、脉动脉收缩压(PASP)和6 min步行试验(6MWT)距离。

1.1.5 排除标准：非随机对照试验等统计方法不恰当的文献；重复类文献、综述类文献、基础研究或动物实验相关文献以及数据不完整的文献；报告数据明显有误的研究。

1.2 文献检索策略

采用主题词结合自由词的方式通过计算机进行检索，以“fasudil”“Rho-Kinase Inhibitor”“chronic obstructive pulmonary disease”“COPD”“PAH”“pulmonary hypertension”及“pulmonary arterial hypertension”为关键词，检索EMBase、PubMed及Medline等英文数据库；以“法舒地尔”“慢性阻塞性肺疾病”“肺动脉高压”“Rho激酶抑制剂”及“肺高压”为关键词，检索中国知网(CNKI)、万方数据库及维普数据库等中文数据库，收集法舒地尔治疗COPD合并PAH的临床随机对照试验，检索年限为2010—2018年。

1.3 资料提取及方法学质量评价

由3名研究人员独立进行文献筛选及资料提取，意见不一致时通过讨论解决。提取的资料包括作者、发表时间、样本数量、研究类型、干预措施、结局指标及不良反应等。按照Cochrane系统评价手册推荐的偏倚风险评价工具[2]进行方法学质量评价，包括随机序列生成(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、所有研究参与者和人员采用盲法(执行偏倚)、结果评估的盲法(观察偏倚)、不完整的结果数据(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)及其他偏倚等方面。将研究质量分为3级：A级，低度偏倚，满足所有评价标准；B级，中度偏倚，有1项或多项标准未提及或描述不清；C级，高度偏倚，有1项或多项不满足。

1.4 统计学方法

采用RevMan5.3软件进行统计学分析和森林图的制作。治疗总有效率的数据类型为二分类变量，以比值比(OR)为效应指标；SaO2、PaO2、PASP及6MWT距离的数据类型为连续型变量，以均数差(MD)为效应指标；置信区间(CI)为95%。数据的异质性采用I2检验，I2=0表示无异质性；050%表示存在中重度异质性，分析异质性的由来，必要时采用亚组分析来降低异质性，仍无法解释产生异质性的原因时，可以采用随机效应模型进行合并分析。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程

文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入文献的基本特征与方法学质量评价

最终纳入文献16篇[3-18]，涉及患者1245例，其中观察组患者622例，对照组患者541例。纳入文献的基本特征见表1。16篇文献中，A级文献0篇，B级文献14篇[5-7，10-11]，C级文献2篇[3-4，8-9，12-16]；仅3篇文献[5-6，10]使用随机数字表法进行分组，1篇文献[7]使用SAS统计分析系统进行分组，1篇文献[11]为半随机按“病员序号”进行分组；除1篇文献[12]提及盲法实施外，其余文献均未提及盲法、分配隐藏与意向性分析。纳入文献的偏倚风险见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险总结图Fig 2 Bias risks of included literature

2.3 Mate分析结果

2.3.1 总有效率：6篇文献[3，6-7，10-12]报告了总有效率，各研究间无统计学异质性(Chi2=1.75，P=0.88，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=4.04，95%CI=2.35～6.94，P<0.000 01)，见图3。

2.3.2 SaO2：7篇文献[5，7，9-12，17]报告了SaO2，各研究间存在统计学异质性(Chi2=42.29，P<0.000 01，I2=87%)。仔细阅读上述文献后发现，各研究间的治疗疗程不同，除Jiang等[9]及Kojonazarov等[17]研究疗程<1 d外，其余研究疗程均≥2周。根据此差异进行亚组分析，分为法舒地尔急性作用亚组(2篇文献[9，17])和法舒地尔慢性作用亚组(5篇文献[5，7，10-12])。分组后，2个亚组的异质性显著降低，法舒地尔急性作用亚组异质性检验结果为Chi2=0.3，P=0.59，I2=0%；法舒地尔慢性作用亚组异质性检验结果为Chi2=10.36，P=0.03，I2=61%。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者SaO2水平明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=3.43，95%CI=0.90～5.97，P<0.000 01)，见图4。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

2.3.3 PaO2：10篇文献[3-5，7-8，10-12，15，18]报告了PaO2，各研究间存在明显统计学异质性(Chi2=58.66，P<0.000 01，I2=85%)。仔细阅读上述文献后发现，各研究间存在给药剂量的差异，故按给药剂量分为2个亚组，即法舒地尔30 mg加入溶剂100 ml亚组(6篇文献[4-5，7-8，15，18])和其余剂量亚组(4篇文献[3，10-12])。分组后，2个亚组的异质性显著降低，法舒地尔30 mg加入溶剂100 ml组的异质性检验结果为Chi2=11.61，P=0.04，I2=57%；其余剂量亚组的异质性检验结果为Chi2=6.03，P=0.11，I2=50%。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者PaO2水平明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=8.94，95%CI=6.50～11.38，P=0.000 3)，见图5。

图4 两组患者SaO2水平比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of SaO2 level between two groups

图5 两组患者PaO2水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of PaO2 level between two groups

2.3.4 PASP：11篇文献[3-5，7-8，10-11，13-15，18]报告了PASP，各研究间存在明显统计学异质性(Chi2=94.93，P<0.000 01，I2=89%)。将研究按照男女患者之比分为2个亚组，即男性∶女性<2亚组(9篇文献[4-5，7-8，10，13-15，18])和男性∶女性≥2亚组(2篇文献[3，11])。分组后，2个亚组的异质性显著降低，男性∶女性<2亚组的异质性检验结果为Chi2=5.64，P=0.69，I2=0%；男性∶女性≥2亚组的异质性检验结果为Chi2=2.24，P=0.13，I2=55%。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者PASP水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-8.66，95%CI=-10.62～-6.69，P<0.000 01)，见图6。

2.3.5 6MWT距离：6篇文献[4，10，12，14，16]报告了6MWT距离，各研究间无统计学异质性(Chi2=4.55，P=0.47，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者6MWT距离明显长于对照组，差异有统计学意义(MD=58.12，95%CI=49.85～66.39，P<0.000 01)，见图7。

图6 两组患者PASP水平比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of PASP level between two groups

图7 两组患者6MWT距离比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis forest plot of comparison of 6MWT distance between two groups

A.总有效率；B.SaO2；C.PaO2；D.PASP；E.6MWT距离A.total effective rate；B.SaO2；C.PaO2；D.PASP；E.6MWT distance图8 发表偏倚倒漏斗图Fig 8 Funnel plot of publication bias

2.3.6 发表偏倚：针对总有效率、SaO2、PaO2、PASP和6MWT距离分别绘制倒漏斗图，见图8。可见，图中漏斗两侧的分布相对集中，且SaO2、PaO2、PASP和6MWT距离的漏斗图两侧比较对称；但总有效率的漏斗图略不对称，这可能与阴性结果的文献不易发表或未发表、使用随机分组和盲法的研究相对较少、每项研究中的样本数相对较少或有效性指标存在差异及语言偏倚等诸多因素有关。

3 讨论

PAH的病理特征为肺血管收缩、血管重构以及炎症的增加导致肺动脉压力和血管阻力逐渐升高[19]。法舒地尔属于异喹啉磺胺衍生物，其通过调节血管平滑肌肌球蛋白轻链的蛋白磷酸化，增加内皮一氧化氮合酶，改善内皮依赖性血管舒张，减少炎性细胞浸润，降低肺动脉生长因子，增加凋亡信号，抑制肺动脉平滑肌细胞增殖，降低血管压力，从而改善PAH患者的心肺功能[20-22]。目前国内已有不少关于法舒地尔治疗PAH疗效的Mate分析[23-25]，但均未纳入外文文献，存在选择偏倚，尚缺乏对中外数据库检索的、完整的、纳入新研究资料的Mate分析。

本研究结果显示：(1)报告SaO2的研究中，根据治疗疗程分亚组后的异质性大幅度降低，其中Jiang等[9]与Kojonazarov等[17]为一次性静脉使用法舒地尔，观察组患者的SaO2提高幅度虽低于对照组，但仍较治疗前有所提升，且患者的心脏指数、平均肺动脉压及肺血管阻力指数均较治疗前有所改善；疗程为2周及以上的研究中，观察组患者SaO2提高幅度明显高于对照组，提示延长疗程对于提高疗效有一定的作用。(2)报告PASP的研究中，按照男女患者之比分成2个亚组，分组后异质性明显降低，提示法舒地尔对PASP的影响可能存在性别差异；法舒地尔用于COPD合并PAH的疗效是否与性别有关以及为什么有关，有待于进一步研究。

本研究共纳入16个临床随机对照试验，纳入研究的质量不高，大多为C级文献，可能存在选择性偏倚；除2篇文献[9，12]提及实施盲法外，其余文献均未提及盲法、分配隐藏与意向性分析，可能造成过高估计治疗效果。

综上所述，基于现有研究，法舒地尔可提高COPD合并PAH患者的治疗总有效率，提高SaO2、PaO2水平，降低PASP水平，增加6MWT距离，提示法舒地尔能够改善COPD合并PAH患者的临床体征。但由于部分文献质量不高、样本量少，本研究结果仅供参考。