3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯在不同溶剂中溶解度测定与关联

王彦飞 刘宗京 赵晓昱

(天津科技大学化工与材料学院，天津市海洋资源与化学重点实验室，天津 300457)

美罗培南(meropenem)是由日本住友制药公司研发，于1995年在意大利初次上市[1]。它是第一个能单独使用的碳青霉烯类抗生素，也是第一个1β-甲基碳青霉烯类抗生素，美罗培南是人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，在临床上得到了非常广泛的运用[2-3]。合成过程包括关键中间体和骨架结构母核的合成[4]。结构母核的合成生产工艺有较大发展并且日趋成熟，高纯度中间体制备是制约美罗培南生产的关键点。然而，文献中报道的美罗培南中间体的合成路线具有不能重复反应条件、工艺路线稳定性差、产率低的缺点[5]。

3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯是美罗培南生产中关键中间体，中间体纯度对后续反应选择性和收率有很大影响，因此在实际工业生产中需要对中间体进行分离提纯。溶液结晶可以一步制备高纯度中间体，是非常高效的分离手段。而3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯在不同溶剂中的溶解度是结晶工艺开发过程中选择适宜溶剂所必须的关键基础相平衡数据，但目前还未见该物质的相关溶解度数据报道。故本文采用平衡法测定了不同温度范围内3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯在乙酸甲酯、乙酸乙酯、正丙醇和丙酮4种有机溶剂中的溶解度，并对溶解度数据进行了关联[6]。同时对平衡固相晶体的单晶结构进行了解析。3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯溶解度和晶体结构的研究为美罗培南中间体的结构表征及纯化工艺确定提供可靠的基础数据[7]。

1 实验材料与方法

1.1 材料

X射线单晶衍射[型号：Rigaku D/max-2500(Rigaku,Japan)]；真空干燥箱(型号：上海博迅DZF-6050型)；3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基苄酯(＞99.0%，实验室精制)，乙酸乙酯(99.5%,AR)，乙酸甲酯(99.5%,AR)，正丙醇(99.5%，AR)，丙酮(99.7%,AR)；超级恒温水浴(型号：德国Huber Kältemaschinenbau公司K6)，单口夹套反应器，电磁搅拌，分析天平(型号：OHAUS CP114，精度：0.0001g)。

1.2 实验方法

1.2.1 单晶培养

根据3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯理化性质选取二氯甲烷作为单晶培养溶剂，称取40mg 3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯，用50mL二氯甲烷制成稀溶液，将溶液放置在室温条件下缓慢挥发，将得到的晶体用X射线单晶检测仪检测[8]。

1.2.2 溶解度测定

采用平衡法[9]测定美罗培南中间体在乙酸乙酯，乙酸甲酯，正丙醇和丙酮中的溶解度。称取一定量的溶剂置于100mL单口夹套反应器中恒温，加入过量干燥的美罗培南中间体，开启搅拌，通过检测液相密度确定达到溶解平衡时间，测量发现溶液密度在8h后不变，确定溶解平衡所需时间＞8h。实验测定时搅拌12h后停止搅拌，静置15min使固液两相完全分离。取上清液用孔径为0.22μm滤膜过滤，移入蒸发皿放入真空干燥箱中，在绝对压力0.05MPa，温度50℃恒温干燥至恒重，平行测定3次。3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯溶解度的测定以溶液为基准，m表示物质质量，用分析天平称量。M表示相对分子质量。溶解度计算方程式如下：

式中：下标1代表的是溶质，下标2代表溶剂。

1.3 溶解度模型

1.3.1 Apelblat模型

假设溶液的焓变和温度是线性函数关系，根据Clausius-Clapeyron方程推得[10-11]。则Apelblat模型形式为：

1.3.2 经验模型

从工业应用的角度看，固液平衡数据的关联公式越简单，应用越广泛[7]。经验方程用于溶解度数据的关联是基于以下认识：在溶剂、溶质和压力等因素确定时，溶解度由温度决定[12]。假定溶解度是随温度连续变化，则经验模型形式为[13]：

1.3.3 λ-h模型

1980年，Buchowski首次提出的固液平衡方程对于预测固液溶解平衡具有重要的价值[14]。λ-h模型形式为：

2 实验结果与讨论

2.1 实验结果

在3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基苄酯的溶解度测定中考虑高温条件下有机溶剂挥发问题，乙酸甲酯，乙酸乙酯，正丙醇和丙酮中溶解度数据的测定温度范围规定为：283.15～308.15K、283.15～323.15K、303.15～353.15K和283.15～313.5K。

图1表明了3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯在4种有机溶剂中的溶解度随温度的变化关系。在同一温度下，3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯在有机溶剂中的溶解能力的大小依次为：正丙醇＜乙酸乙酯＜乙酸甲酯＜丙酮。溶解度实验结果表明，3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯在上述4种溶液体系中溶解度随着温度的升高而增加的趋势。

2.2 不同模型关联结果

在4种有机溶剂中3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基苄酯的溶解度数据如表1所示，将溶解度数据Xexp(摩尔分数)用Apelblat、经验模型及λ-h方程3种不同的模型对实验数据进行拟合，拟合得到的模型参数、模型计算值Xcal(摩尔分数)、相对误差RD及相关系数R2等计算值同时列于表2～4中。结果发现，3种模型都适用于3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基苄酯的溶解度数据与温度的关系。

表1中定义相对误差(RD)为：

平均相对误差(ARD)为：

图1 3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基苄酯在乙酸甲酯，乙酸乙酯，正丙醇和丙酮中的溶解度Fig.1 Solubility of 4-nitrobenzly 3-oxo-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptane-5-carboxylate in methyl acetate,ethyl acetate,n-propanol and acetone

表1 3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基苄酯在不同溶剂中的溶解度Tab.1 Solubility of 4-nitrobenzly 3-oxo-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptane-5-carboxylate in different solvents

均方根偏差(RSME)为：

由表1可知在4种溶剂体系中λ-h方程关联效果最佳，并且平均相对误差最小为0.2398%，最大为1.0487%。在乙酸甲酯溶剂中3种模型都能很好适用于3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基苄酯溶解度数据，并且平均相对误差最小为0.2398%，最大是1.2055%。乙酸乙酯溶剂中平均相对误差均小于4%能够较好适用于溶解度数据。然而，在正丙醇溶剂中Apelblat方程和经验方程平均相对误差都大于8%并不能较好关联数据。而在丙酮溶剂中平均相对误差均小于3%可以较好的适用于溶解度数据。

由表2可知，乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酮溶剂中用Apelblat方程关联，相关系数R2均大于0.98，证明Apelblat方程对实验结果适用关联水平较好。而在正丙醇溶剂中相关系数R2=0.9666。

由表3可知，乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酮溶剂中用经验方程关联，相关系数R2均大于0.98，证明经验方程对实验结果适用关联水平较好。而在正丙醇溶剂中相关系数R2=0.9353。

由表4可知，乙酸甲酯、乙酸乙酯、正丙醇和丙酮溶剂中用λ-h方程关联，相关系数R2均大于0.99，表明λ-h方程对实验结果的关适用关联水平较好。

应用X射线单晶衍射技术解析3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基苄酯的晶体结构，见图2～3。晶体大小为0.25mm×0.20mm×0.15mm，属于正交晶系。检测到的衍射点为11418个，独立衍射点为2559个(R(int)=0.0377)，结构可靠因子为1.031，接近于1.0，表明权重方案合适、结构准确。不对称单位化学计量式C13H12N2O5S，计算理论密度为1.485mg/m3。F(000)=640。晶胞参数a=7.1630nm、b=9.1713nm、c=20.998nm，α=90°、β=90°和γ=90°，晶胞体积V=1379.4晶胞内分子数Z=4，空间群为P21，最终偏差因子R1=0.0430，wR2=0.1294。分子内及分子间不存在氢键联系，在单晶测试过程中未出现晶体融化，见表5。

表2 各体系中Apelblat方程模型参数回归结果Tab.2 Parameters of Apelblat equation for different solvents

表3 各体系中经验方程模型参数回归结果Tab.3 Parameters of Empirical equation for different solvent

表4 各体系中λh方程模型参数回归结果Tab.4 Parameters of λh equation for different solvent

图2 3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯的链结构Fig.2 Crystal structure of the title compound

图3 3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基苄酯晶体填充图Fig.3 Crystal packing of the title compound

3 结论

采用平衡法测定了3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯在乙酸甲酯、乙酸乙酯、正丙醇和丙酮中的溶解度数据，可在美罗培南中间体精制溶剂选择等方面满足工业设计需要。

使用Apelblat模型、经验方程模型和λh方程这3种模型对溶解度数据进行关联，计算获得相应的模型参数。结果证明：3种模型都能适用3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯溶解度数据，相比较而言λh方程关联效果最好，相关系数R2在0.99以上，平均相对误差(ARD/%)小于1.2%。

成功制备了3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯单晶，结构解析表明美罗培南中间体单晶晶体为正交晶系。晶胞参数a=7.1630nm、b=9.1713nm、c=20.998nm、α=90°、β=90°和γ=90°。对了解美罗培南中间体的物理化学性质起着重要作用，能够为美罗培南中间体(3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯)的生产提纯以及美罗培南的合成生产提供重要参考价值[15]。

表5 3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基苄酯晶体数据和结构修正参数Tab.5 Crystal data experimental parameters and refinement results for compound

符号说明：m1：溶质的质量，g：m2：溶剂的质量，g；M1：溶质的相对分子质量；M2：溶剂的相对分子质量：X：溶解度(摩尔分数)；T：温度，K；Tm：溶质熔点，K；A1、B1、C1：Apelblat模型的参数；A2、B2、C2：经验模型的参数；λ、h：λ-h模型的参数。