醛固酮受体拮抗剂对心房颤动预防作用的Meta分析

罗 霖，罗 洁，范成功，付详真，陈 丽

(川北医学院，四川 南充 637000)

心房颤动是危害人类健康的重大公共卫生问题，随着人口老龄化不断加重，房颤发病率越来越高[1]。对房颤的发生、发展早期进行干预，降低房颤的发生及复发率，显得尤为重要。因此，针对房颤的上游治疗，作为房颤治疗的一种新策略，对预防房颤发生或复发具有重大意义[2]。近年大量研究表明血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂有利于房颤的转复和维持窦性心律[3-4]，但关于醛固酮受体拮抗剂在房颤发生和发展中的作用争论不止。因此本文将通过对相关的随机对照试验进行定量综合评估，为临床工作提供一定参考。

1 资料与方法

1.1文献纳入和排除标准：

1.1.1研究类型：检索关于醛固酮受体拮抗剂治疗效果的随机对照试验，所有文献均为公开发表的一次性文献，资料完整，无论是否采用盲法，语种为中文及英文。

1.1.2研究对象：①明确诊断房颤的患者；②未明确诊断但具有一项或者一项以上房颤高危因素的患者，如心力衰竭、高血压心脏病、冠心病、瓣膜性心脏病、心肌病、甲状腺功能亢进、外科手术等。

1.1.3干预措施：治疗组在常规治疗基础上予以醛固酮受体拮抗剂药物治疗；对照组给予常规治疗，服用或者不服用安慰剂治疗。

1.1.4结局指标：试验终止时新发房颤、复发房颤或者以房颤作为不良反应的病例数，不限定房颤类型。房颤诊断根据常规心电图或者动态心电图检查。

1.1.5排除标准：①原始文献研究设计不严谨(如对照设计不合理)；②原始文献结局无相应的统计指标且联系作者未回复；③联系作者后仍不能获取全文；④重复发表；⑤非核心期刊文献；⑥方法质量评分低于3分的低质量研究。

1.2检索策略：计算机检索Pubmed、Cochrane Library、Embase、MEDLINE、Ovid、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库及维普数据库，限定检索时间为1980年1月～2019年11月。英文检索词：“Mineralocorticoid Receptor Antagonists” “Aldosterone receptor antagonist” “Spironolactone” “Aldactone” “Eplerenone” “Atrial Fibrillation” “AF”。中文检索词：盐皮质激素受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、螺内酯、安体舒通、依普利酮、心房颤动、心房纤颤。

1.3文献筛选：由2名研究者按照纳入和排除标准独立筛选文献，对有分歧的文献通过讨论或者由第三位研究者定夺是否纳入。对于重复发表或雷同的文献，仅纳入文献质量较高、数据完整的文献。

1.4方法学质量评价：采用改良后的Jadad评分法，内容如下：① 随机分组；②随机化隐藏；③是否采用盲法；④撤退和退出。前3项采用“恰当2分”、“不清楚1分”、“不恰当0分”，最后1项采用“描述1分”、“未描述0分”予以评价。总计分0～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.5资料提取：按照预先制定的数据表对文献进行提取，避免主观偏见，资料提取时暂隐藏作者的姓名、时间及期刊名称，2名研究者单独提取的内容包括：研究对象、起点有无房颤、结局房颤例数及总例数、干预措施、随访时间、Jadad评分，交叉核对，对有分歧的数据经过讨论后达成一致。

1.6统计学分析：采用RevMan5.3软件进行统计分析。计数资料采用比值比(OR)及95%可信区间(CI)作为研究的效应指标。首先对纳入研究进行临床异质性检验(Q检验)，若各研究结果间无异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行分析；若各研究存在异质性(P<0.1，I2>50%)，采用随机效应模型进行分析。采用倒漏斗图检验文献发表偏倚，如漏斗图不对称或不完全对称则提示可能存在发表偏倚。本次研究经过我院医学伦理委员会同意。

2 结果

2.1文献检索结果：初检索到相关文献942篇，通过严格筛查最终纳入11篇文献[5-15]，其中6篇英文文献，5篇中文文献。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究的一般情况及方法学质量评价：共纳入11篇文献，包含12个随机对照试验，其中Neefs，J 研究[5]包含2个随机对照试验。4篇文献研究对象既往无房颤病史，8篇文献研究对象既往有房颤病史。螺内酯与对照组进行比较预防房颤的文献有9篇，依普利酮与对照组进行比较预防房颤的文献有2篇。见表1。改良后的Jadad评分，评分为6分的有2篇，5分的有2篇，4分的有3篇，3分的有4篇。则高质量的有7篇，低质量的有4篇。见表2。

2.3服用与未服用醛固酮受体拮抗剂对房颤预防作用的比较：纳入研究病例总数11 948例，治疗组6 021例，对照组5 927例，各研究间存在统计学异质性(I2=53%，P=0.003)，故采用随机效应模型，与对照组相比，醛固酮受体拮抗剂总体上可以有效预防房颤的发生或复发[OR=0.65，95%CI(0.48，0.86)，P=0.003]。见图2。研究结果具有轻度的异质性，进一步亚组分析发现异质性主要来源于研究对象起点有无房颤(I2=88.6%)。对于研究起点无房颤的患者，醛固酮受体拮抗剂不能有效预防房颤的发生[OR=0.89，95%CI(0.73，1.08)，P=0.24，I2=46%]；对于研究起点有房颤的患者，醛固酮受体拮抗剂可以有效预防房颤的复发[OR=0.50，95%CI(0.37，0.69)，P<0.000 1，I2=30%]。见图3。

表1 纳入研究基本资料表

表2 纳入研究质量评价表

图2 醛固酮受体拮抗剂预防房颤作用的Meta分析森林图

图3 醛固酮受体拮抗剂预防房颤作用的亚组分析森林图

2.4文献发表偏倚的评估：漏斗图各点不完全对称，其中房颤一级预防纳入的文献是基本对称分布，而二级预防纳入的文献明显不对称，其存在发表偏倚。见图4。

图4 纳入研究漏斗图

2.5敏感性分析：比较固定及随机效应模型、依次排除每个独立的随机对照研究，最终meta分析结论一致，结果稳定。

3 讨论

本研究共纳入11篇关于醛固酮受体拮抗剂预防房颤的临床研究，Meta分析结果显示，醛固酮受体拮抗剂在房颤的二级预防中具有显著作用，可以有效预防房颤的复发，而在房颤的一级预防中尚不能有效预防房颤的发生。结果与Neefs,J研究者所汇总的系统评价结论[16]不完全一致，该系统评价未纳入近期Neefs,J及Pitt,B等研究者发表的大样本随机对照研究[5-6]。

房颤是临床十分常见的心律失常，其发病机制很复杂，心律失常的各种机制几乎都与房颤的发生相关：自律性增高、早期后除极、延迟后除极、折返等[17]。房颤最常见的病理解剖学变化是心房纤维化，醛固酮受体拮抗剂在上游治疗中最重要的环节是作用于房颤的心房纤维化，其机制可能与参与氧化应激诱导血管损伤和血管炎性反应、加强血管紧张素Ⅱ的作用、上调盐皮质激素受体有关[18]。同时，也有研究提出螺内酯的抗心律失常作用可能与增加了细胞的Mg2+稳态，以及抑制了Ca2+超载通道有关的自律性增高性心律失常有关[19]。由此，房颤自我发展和维持具有两个重要病理生理学机制--结构重构和电重构，醛固酮拮抗剂通过其抗纤维化防止房颤的复发和维持，以及对Mg2+、Ca2+控制的间接影响，从而预防房颤的复发。对于未明确诊断房颤但具有房颤高危因素的研究对象，可能因心房结构还未出现增厚及纤维化，以及电解质还未出现紊乱，醛固酮受体拮抗剂在一级预防中不能有效控制房颤发生和进展。

本篇Meta分析研究特点及局限性：在房颤一级预防中，本Meta分析纳入4个较大样本随机对照试验，漏斗图基本对称，敏感性分析结果稳定可靠，因研究对象包括心力衰竭、急性心梗及心脏术后，发病机制不同，除醛固酮受体拮抗剂外，常规治疗、随访指标和时间各纳入研究方案间存在一定差异，因而还需要大量前瞻性随机试验予以证明；在房颤二级预防中，纳入研究异质性较小，定量汇总后可靠性高，低质量评分3分的有4篇，且存在一定发表偏倚。

由于受纳入研究数量和质量限制，今后尚需开展前瞻性、大样本、高质量的随机双盲对照试验来进一步论证其疗效和安全性，建议临床医生应根据患者具体情况合理采用治疗策略。