亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变所致痉挛性截瘫1例

梁 田，吴冬燕，谢 晟

（1.中日友好医院 放射诊断科，北京 100029；2.中日友好医院 神经内科，北京 100029）

患者男性，30 岁，主因“突发肢体无力1月”于2020年8月收入我院神经内科。患者入院前1 个月突发双下肢无力，需双手撑地站起，行走需扶墙。当时未就诊。此后患者双下肢仍觉力弱，可行走，不能跑跳；双下肢小腿后侧自觉发凉。发病后自觉劳累后无力感加重，存在“晨轻暮重”。大便有无力感。既往无特殊病史。神经科查体患者左下肢肌力V-级，肌张力无明显增高或减低。四肢腱反射活跃，双侧病理征阳性；双侧共济稳准。患者血、尿、便常规、生化检查、凝血功能、抗核抗体正常，同型半胱氨酸（HCY）214.54 μmol／L（0～15μmol／L）。颅脑MRI 检查示：双侧放射冠脱髓鞘病变（图1A、1B，见封三）。颈椎MRI 检查示：颈椎轻度退行性变（图2A、2B，见封三）。肌电图：神经源性损害（右颈8-胸1 根性，双侧L5-S1 根性）。完善相关基因检测，重点关注MTHFR 基因，结果为阳性。

图1 颅脑MRI平扫轴位T2WI-FLAIR图像（1A）及DWI图像（1B）：双侧放射冠对称性片状FLAIR高信号，DWI呈高信号。图2 颈椎MRI平扫矢状位T1WI（2A）及T2WI图像（2B）：颈段脊髓未见明显变细。

检测结果：该样本在MTHFR 基因外显子区域发现一处杂合变异及一处纯合变异： 杂合变异位点c.1443delC（缺失变异），导致氨基酸改变p.I482Sfs*32（移码变异-32位后终止）。根据ACMG 指南，c.1443delC 可评级为疑似致病变异；纯合变异位点c.665C>T（胞嘧啶>胸腺嘧啶），导致氨基酸改变p.A222V（丙氨酸>缬氨酸）。家系验证结果显示杂合变异位点c.1443delC 来自于其母，纯合变异位点c.665C>T 分别来自于其父母（其父此位点为纯合变异）。诊断为： 遗传性痉挛性截瘫 （hereditary spastic paraplegia，HSP）。

讨论亚甲基四氢叶酸还原酶 （methylenetetrahydrofo-late reductase，MTHFR）基因突变会导致痉挛性截瘫，本例为青年男性，急性起病，临床表现为突发双下肢无力，基因检测为常染色体隐性遗传（AR），该样本在MTHFR 缺乏性高胱氨酸尿症相关基因存在一处杂合变异（c.1443delC）及一处纯合变异（c.665C >T）。家系验证结果显示此杂合变异来自于其母，此纯合变异分别来自于其父母（其父此位点为纯合变异）。肌电图示神经前角有病变，结合双侧病理征阳性，定位于上运动神经元，同时血同型半胱氨酸水平升高，支持痉挛性截瘫的诊断。Wiedemann 等[1]发现，MTHFR 和POLG 基因突变与严重的肌无力和代谢变化一致，包括高同型半胱氨酸血症和N（5，10）MTHFR 活性降低以及线粒体呼吸链复合物Ⅰ和Ⅱ的活性降低。MTHFR和POLG 基因突变通过线粒体功能障碍在伴有代谢、肌肉和神经成分的痉挛性瘫痪表型发生中发挥潜在作用。

遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一组高度遗传异质性的神经疾病，特征是继发于皮质脊髓束变性的下肢进行性痉挛性无力，其发病率约为1.8/10 万[2]。目前已发现HSP 致病基因位点超过80 个，58 个致病基因被克隆[3]。根据遗传方式可分为常染色体显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）和X 连锁隐性遗传（XR），其中以AD 最常见，约占70%。在AD-HSP 中，SPG4、SPG3A 和SPG31 型最常见，分别占40%、10%和6.5%[4]。在AR-HSP 中，SPG11、SPG15 和SPG7 型最常见，分别占20%、15%和1.5%～7%[5]。在XRHSP 中，SPG1 和SPG2 型多见[3]。MTHFR 型属于AR-HSP，其发病率远低于以上各型。HSP 起病症状较轻但逐渐进展的双下肢痉挛、步态不稳，神经系统功能损伤可以从下肢轻度僵硬到需要轮椅帮助的程度，后期可严重影响生活，所以患者怀疑存在平衡障碍的病史时，需进行全面的临床检查及基因检查以确定发病机制[6]。

本病应与可引起痉挛性截瘫的其他疾病相鉴别：（1）脑性瘫痪：临床表现与遗传性痉挛性截瘫伴胼胝体发育不良（HSP-TCC）相似，包括痉挛性截瘫、智能下降等，但患者多有围产期宫内窘迫、难产、窒息、早产等特殊病史，影像学可有脑萎缩或脱髓鞘而无胼胝体变薄。（2）肾上腺脑白质营养不良：其中肾上腺脊髓神经病型表现为进行性下肢痉挛性瘫痪、括约肌功能障碍，临床上与HSP-TCC 易混淆。但该病除神经系统症状外，还有肾上腺受累表现，头颅MRI 显示大片白质异常信号，实验室检查可发现血浆中极长链脂肪酸升高，与HSP-TCC 不同[7]。

国内外文献中均提及HSP 患者可出现脑白质改变，但病变累及的范围、程度和出现比例各不相同。本例患者双侧放射冠对称性片状FLAIR 高信号，DWI 表现为高信号，同时患者未见脊髓变细、萎缩等征象。以上影像学改变考虑可能与HSP 基因型、基因表型、累及范围及病程长短有关。经分析国内外报道的HSP-TCC 影像学表现，发现HSP-TCC 影像学表现具有特异性。薄胼胝体、对称分布白质T2WI 高信号、脊髓萎缩及异常信号、后期出现轻度到中度脑萎缩。

目前HSP 患者不能完全预防和治愈，只能对症治疗。短期、长期鞘内注射巴氯芬[8]和机器人步态训练能有效地改善单纯型HSP 患者的平衡和行走能力。此外，还可考虑选择性外周神经切断术或其他外科手术，如软组织局部外科干预[9]等治疗。最新研究表明HSP 早期出现步态异常的患者，在成年之前给予治疗，患者的步态改变会有一个改善趋势，成年后再给予治疗则改善呈下降的趋势[10]，因此对于在未成年发病的患者应尽早给予干预治疗[11]。