替雷利珠单抗致继发性肾上腺皮质功能减退症1例

龙玉成，周 飞，杨兆军，杨 萌⋆

（1.兴义市人民医院 呼吸内科，贵州兴义 562400；2.中日友好医院 呼吸中心，北京 100029；3.中日友好医院 内分泌科，北京 100029）

患者男性，68 岁，2019年5月初出现间断咳嗽、咳痰，遂查胸部CT，示右肺上叶肿块影（图1，见封三）；PET-CT：右肺上叶不规则软组织影，双肺内多发小结节。头颅MRI未提示转移。肺癌组合：神经元特异性烯醇化酶29ng/ml，癌胚抗原8.24ng/ml，胃泌素释放肽前体2655.19pg/ml，余正常。行支气管镜检查病理回报：小细胞肺癌伴坏死（图2、图3，见封三）。诊断： 右肺上叶小细胞肺癌广泛期（cT3N0M1a ⅣA 期）双肺多发转移。患者体表面积1.69m2，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） PS 评分1 分。给予EP 方案（依托泊苷+顺铂）规律化疗6 个疗程后，疗效评估部分缓解。此后每月监测肺癌组合，每2～3 个月复查颈、胸增强CT，病情稳定。于2020年5月14日复查胸部提示右上叶结节较前增大，诊断小细胞肺癌广泛期敏感复发。给予EC 方案 （依托泊苷+卡铂）规律化疗4 个疗程后再次复查胸部CT，提示右肺上叶结节较前增大，评估病情进展。患者查甲功、早晨8 点血促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和皮质醇、细胞因子12 项 （IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-5、IL-10、IL-12、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ、IL-8）、自身抗体（抗核抗体谱、类风湿抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体）、性激素均正常。经筛查未发现免疫治疗禁忌。遂给予替雷利珠单抗200mg，Q3W，免疫治疗7 个疗程后，疗效评估疾病稳定。患者于2021年2月11日开始出现双下肢乏力、纳差伴恶心。查体：T 36.0℃，Bp 115/64mmHg （平素血压波动140～150/70～85mmHg），双肺未闻及干湿啰音；心律齐；腹软，无压痛及反跳痛。神经病理征（-）。血电解质：Na+126 mmol/L，K+、Cl-正常。血气分析：pH 7.294，PaO269mmHg，PaCO235.9mmHg，Lac 2.5mmol/L，HCO3-17.6mmoL/L。肺癌组合检测结果、血常规、PCT、CRP 均正常。胸部CT 肺部病灶无进展。全身骨扫描及头颅MRI 未提示远处转移。诊断： 右肺上叶小细胞肺癌广泛期cT3N0M1aⅣA 期双肺转移；一线EP 方案治疗后敏感复发，二线EC 方案治疗后复发，三线替雷利珠单抗7 个疗程后病情稳定。对症处理后患者乏力、纳差无改善，恶心、呕吐进一步加重，并出现间断低热，最高体温达37.8℃。监测血清IL-6 动态升高。早晨8 点血皮质醇：2.63μg/dl，早晨8 点ACTH： 5.36pg/ml，提示均明显减低。查垂体MRI 未见异常。考虑患者此次病情变化具有血皮质醇和ACTH 水平显著下降，血压下降，低钠血症，代谢性酸中毒，有免疫检查点抑制剂用药史，小细胞肺癌病情稳定等特点，诊断为免疫检查点抑制剂相关继发性肾上腺皮质功能减退症。故临时给予静脉氢化可的松200mg 静脉点滴1 次，1d 后改为氢化可的松20mg qd替代治疗[1]、纠正电解质等治疗2d 后患者体温正常、症状明显改善、复查动脉血气、血钠、IL-6 正常。再次给予替雷利珠免疫治疗，过程顺利，未再出现上述症状。

图1 右肺上叶前段支气管阻塞伴肿块（肺窗）。图2 细胞胞浆少，染色质椒盐样，未见明显核仁（HE×100）。图3 大片凝固性坏死，隐约可见细胞轮廓（HE×100）。

讨论PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通过解除免疫抑制、活化T 细胞功能，提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用；同时，活化的T 细胞通过攻击正常组织、自身抗体增加、细胞因子增加等诱发自身免疫性炎症，产生一系列免疫治疗相关不良反应。常见内分泌系统不良反应包括甲状腺功能异常、垂体炎等，也可以累及肾上腺，表现为肾上腺皮质功能减退症。肾上腺皮质功能减退症发生率约0.7%（43/5831），在联合药物治疗患者中的发生率4.2%[2，3]。

本例患者经免疫治疗后出现乏力、纳差、恶心、呕吐、低钠血症、血压下降、发热等临床表现。血常规、PCT、CRP正常，胸部CT、肺癌组合、全身骨扫描、头颅MRI 均未提示肿瘤进展和颅内器质性病变，可除外感染、肿瘤进展及垂体占位性病变导致上述症状及临床表现。结合ICIs 用药史和ICIs 的毒性谱，经检测发现早晨8 点皮质醇、早晨8 点ACTH 均低于正常，且无长期应用超生理剂量的糖皮质激素，无下丘脑-垂体疾病史，因此诊断为ICIs 相关继发性肾上腺皮质功能减退症。

ICIs 治疗引起内分泌系统毒性多为迟发性，ICIs 相关原发性肾上腺功能不全中位发生时间为用药后10 周（1.5～36 周）[4]。而ICIs 相关继发性肾上腺功能不全中位发生时间临床数据甚少。国外有临床研究发现ICIs 相关肾上腺功能不全患者主要为男性（58.1%），中位年龄66 岁（范围30～95 岁）[5]。发生率低，病情隐匿，老年人易出现，尤其高龄患者更易出现内分泌急症（如肾上腺危象），如果不及时发现和治疗，可能危及患者生命[6]。因此需要临床医生高度重视，认真做好免疫治疗前的评估和治疗过程中的监测，同时还需注意免疫治疗前建议进行内分泌功能初筛。治疗中需要定期复查内分泌功能相关指标。如果出现乏力、纳差、低血压、低血钠、发热等表现，需高度警惕肾上腺皮质功能减退症。多数内分泌功能异常无法恢复，需要长期替代治疗，需要多学科协作制定个体化治疗方案，并且长期随访，通常无需停止免疫治疗[7]。