特鲁索综合征致急性多发性脑梗死4例（附文献复习）

王 璐，秦姝竹，张佩瑶，王 康，金 淼⋆

（1.中日友好医院 神经内科，北京 100029；2.中日友好医院 放射诊断科，北京 100029）

脑梗死与恶性肿瘤均是老年人群中高致死率及致残率疾病，越来越多的研究表明两者之间存在相关性，肿瘤患者中脑梗死的风险较普通人群更高。恶性肿瘤合并脑梗死的患者中20%～40%无常见的卒中危险因素，这类患者卒中发病机制复杂，可能与瘤性栓塞、瘤体压迫、血液高凝状态及放疗、化疗等治疗相关[1，2]。早在1865年法国医生Armand Trousseau 提出Trousseau 综合征的概念，为肿瘤患者因凝血和纤溶机制异常而导致的各种血栓栓塞事件的统称，临床表现包括静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞和弥散性血管内凝血[3]。既往针对肿瘤相关动脉血栓栓塞事件的研究较少，近年来的研究表明急性多发性脑梗死 （acute multiple cerebral infarction，AMCI）是动脉血栓栓塞的表现形式之一，且可作为Trousseau 综合征的首发表现[4]。本文回顾性分析4 例以AMCI 为主要表现的Trousseau 综合征患者的临床及影像特征，以提高临床医生对其的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料

病例1，女，79 岁，因“1 个月前右手一过性麻木，突发左侧肢体无力2d”入院。查体：神清，言语欠清；左侧面部针刺觉减退，左侧鼻唇沟略浅；左上肢近端肌力4 级，远端2 级；左下肢肌力5-级，左侧肢体针刺觉减退。既往高血压、糖尿病及冠心病病史，否认房颤病史。入院前半年余行胸部CT示左肺上叶肺癌，病理结果明确为肺腺癌；完善PET-CT 考虑肺癌骨转移、肝转移及淋巴结转移。首次查颅脑MRI 示左侧额顶枕叶急性梗死灶；复查MRI 可见双侧枕叶、顶叶、双侧放射冠、右侧半卵圆中心多处新发脑梗死；行头颅MRI 增强可见多发脑转移灶（图1A～C，见封二）。

病例2，男，73 岁，“右手活动欠灵活1 周”入院。查体：右手肌力5-级，余神经系统查体无明确异常。既往高脂血症、间质性肺病病史。2 个月前定期复查发现癌胚抗原62.41ng/ml，行PET-CT检查见右肺下叶近胸膜下结节；完善穿刺活检后确诊为肺腺癌。头颅MRI 可见双侧小脑、双侧额顶叶皮层下新发梗死灶。头颅MRA 未见明确血管狭窄。行头颅MRI 增强可见多发强化灶，考虑转移瘤可能性大。Holter 检查未见心房颤动。

病例3，男，62 岁，因“反复头晕，恶心、呕吐10d”入院。查体：神清语利；颅神经查体无明显异常；四肢肌力正常，左上肢共济运动欠稳准；颈软无抵抗。2 个月前因咳嗽行肺部CT 示左肺上叶占位，穿刺送病理示肺腺癌。头颅MRI 示左侧小脑半球及蚓部、双侧顶枕叶、右侧额颞叶及放射冠多发急性梗死灶（图1D，见封二）；MRA 未见明确血管狭窄（图1E，见封二）。头颅MRI 增强可见左侧额顶叶皮层下、右侧放射冠多发环形强化灶 （图1F，见封二）。Holter 检查未见心房颤动。

图1 2例合并脑转移瘤患者影像学表现。注：A-C 患者4入院前半个月头颅MRI示双侧额顶叶点状新发梗死灶；D-F 入院复查头颅MRI可见右侧额叶新增片状高信号；A、B、D、E均为DWI序列，C和F为ADC序列。

病例4，男，74 岁，“一过性右上肢无力半月，再发左上肢无力10d”入院。查体：神清，言语不清；双眼向右侧凝视；左上肢肌力3 级，左下肢肌力4 级，余肢体肌力正常；左下肢病理征可疑阳性。入院2d 后呼之不应，昏睡状态，左侧上下肢肌力0 级。既往高血压病史10 余年。1 个月前因反复咳嗽行肺CT，示右肺中叶占位性病变，多发肿大淋巴结。入院行支气管镜检病理示腺癌。早期头颅MRI 可见双侧额顶叶点状新发梗死灶 （图2A～C，见封二）；复查头颅MRI 可见右侧额顶叶新增片状弥散加权序列（diffusion weighted imaging，DWI）高信号（图2D、2E，见封二），表观弥散系数序列 （apparent diffusion coefficient，ADC）低信号（图2F，见封二）。Holter 检查未见心房颤动。

图2 患者4（脑梗死复发患者）2次颅脑MRI对比。注：A-C 患者1颅脑MRI可见 DWI序列双侧顶叶、双侧放射冠多处新发脑梗死（A）；增强MRI可见右侧额叶及顶叶皮层下多处转移瘤（B、C），与新发脑梗死部位不重叠。D-F 患者3 DWI序列示左侧小脑半球新发梗死灶（D）；颅脑MRA未见颅内血管中重度狭窄（E）；增强MRI可见左侧额顶叶环形强化伴周围水肿（F）。

1.2 检查方法

患者入院后完善美国国立卫生研究院卒中量表 （National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS） 评分及肿瘤分期；行头颅MRI、颅脑MRA、头颅MRI 增强及动态心电图、超声心动图检查。据以往研究[5]，定义小病灶为直径<2cm，将影像表现分为： ①单血管流域多发小病灶（multiple small lesions in a single vascular territory，MSS）；②单血管流域多发大、小病灶（multiple small and large disseminated lesions in a single vascular territory，MSLS）；③多血管流域多发小病灶（multiple small lesions in multiple vascular territories，MSM）；④多血管流域多发大、小病灶（MSLM）。

2 结果

2.1 临床特点

表1 示，本组4 例患者年龄62～79 岁，均在发生AMCI 前确诊为肺腺癌，2 例病程中脑梗死复发。有传统脑卒中危险因素者3 例，既往脑梗死病史1 例。患者均以局灶性神经功能缺损为主要表现，NIHSS 评分为0～18 分。1 例患者应用抗血小板治疗，1 例抗血小板治疗过程中再发脑梗死后更换为低分子肝素抗凝治疗，2 例患者使用低分子肝素抗凝治疗。

表1 本组Trousseau 综合征患者临床资料

2.2 影像学特征

表2 示，4 例患者均为多血管流域AMCI，且表现为累及双侧前循环和双/单侧后循环的MSM和MSLM。完善头颈部血管检查的3 例患者中2例未见明显血管狭窄，仅患者4 左侧颈内动脉起始处中度狭窄。2 例患者头颅MRI 增强示脑转移瘤，其中1 例病灶周边明显水肿，另1 例脑转移瘤可能但不伴脑外转移。

表2 本组Trousseau 综合征患者影像学资料

2.3 其他辅助检查结果

患者均完成凝血功能及肿瘤标记物组合检测，其中3 例患者D-二聚体升高（D-D，正常值0～0.5mg/L），2 例患者纤维蛋白原升高（Fib，正常值2.0～4.0g/L）；所有患者细胞角蛋白片段21-1（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）均增高；除1 例糖类抗原199（CA199）结果正常外，余3 例CA199 显著增高（见表1）。2 例入院3d 内并发下肢静脉血栓。3 例患者经胸心脏超声均未发现心脏附壁血栓及心脏瓣膜赘生物。

3 讨论

3.1 诊断依据

临床上不明原因型缺血性脑卒中患者中，恶性肿瘤发病率可高达20.4%[6]。Trousseau 综合征指恶性肿瘤患者因为凝血和纤溶机制异常而在其发病过程中出现的所有血栓事件的总称，AMCI是Trousseau 综合征的一种表现形式，病灶累及多个动脉支配区。因此曾有学者提出将恶性肿瘤相关性脑卒中定义为新的缺血性卒中病因。本研究中的4 例患者，影像学检查明确了AMCI 的诊断；尽管3 例患者具传统脑血管病危险因素，但仅有患者4 存在左侧颈内动脉起始处中度狭窄。根据TOAST 分型，3 例考虑不明原因脑卒中，1 例患者存在大动脉狭窄，但病变血管非此次梗死的责任血管。结合4 例患者均在急性脑梗死发生前后半年内明确诊断肺腺癌，伴凝血功能异常，伴/不伴其他血管栓塞事件，诊断Trousseau 综合征明确。此外研究中患者心电图未见房颤，3 例患者超声心动图初步除外了心脏赘生物；均未进行放射性及化学治疗，未行手术干预。

3.2 相关危险因素及风险评估

肿瘤的活动性及恶性程度与卒中密切相关，有研究发现肿瘤Ⅳ期患者缺血性卒中发病率增长了10 倍[7]；另一项研究也表明，发生卒中的恶性肿瘤患者69%已发生转移[8]。在病理分型方面，Trousseau 综合征多见于腺癌患者。本研究中患者均为肺腺癌，2 例脑转移明确，3 例患者伴多处脑外转移。D-D 是特异性的纤溶过程标记物，对肿瘤良、恶性有辅助诊断价值，而且与肿瘤的分级、分期有关。Trousseau 综合征患者常伴D-D、纤维蛋白降解产物增高，血液呈现高凝状态[9]；而引起血液高凝状态的潜在机制包括组织因子、肿瘤促凝剂、腺癌分泌的黏蛋白、低氧及MET 致癌基因上调纤溶酶原激活物抑制剂1 和环氧化酶2 表达等[10]。有研究将D-D 高于正常参考值>10 倍作为区别房颤脑栓塞和Trousseau 综合征的界值[11]。本研究中2 例D-D 水平显著升高的患者，颅内出现多发脑转移瘤，脑外多处转移；而D-D 水平接近正常的患者，仅存在可疑的脑转移灶。此外CYFRA21-1、CEA、CA125 在肺癌诊断、病理类型及TNM 分期中的价值已在多个报道中证实[12]，因此肿瘤标记物及D-D 的检测在Trousseau 综合征患者中具有较高的诊断价值。此外，非细菌性血栓性心内膜炎和反常栓塞参与了部分Trousseau 综合征的发病，而该病的治疗相关危险因素包括化疗、激素类药物、生长因子、血管生成抑制剂等。

3.3 影像学诊断要点

Finelli 等[13]通过回顾性分析MRI 弥散加权序列成像发现病灶累及3 个及以上血管分布区的脑梗死患者中20%为恶性肿瘤相关性脑梗死。AMCI 影像特点因累及多血管流域常提示栓塞机制，还需要与心房颤动、分水岭或低灌注性脑梗死等鉴别。在一项比较Trousseau 综合征、心源性和动脉-动脉栓塞所致AMCI 的影像学研究中，双侧梗死可作为Trousseau 综合征的影像学标志[14]。本研究中Trousseau 综合征引起的AMCI 以双侧梗死更多见；若患者具传统动脉粥样硬化危险因素，且脑血管狭窄，需比较是否与病灶分布匹配，进而明确诊断。本研究中2 例患者除缺血性病灶外，伴明确脑转移瘤。考虑原因如下：首先Trousseau 综合征在肿瘤晚期患者中发病率高，因此脑转移及脑外转移发生率高；其次文中提到腺癌患者发生Trousseau 综合征风险高，而肺腺癌常通过血道转移，转移到脑、骨、肝及肾上腺。因此对于存在脑转移瘤患者，不能忽略Trousseau 综合征的诊断。

3.4 治疗方案

目前Trousseau 综合征首选抗凝治疗，同时进行原发性肿瘤治疗；研究表明，抗肿瘤治疗也会增加静脉血栓性疾病发生风险[15]。低分子肝素可缓解肿瘤相关性卒中患者的高凝状态，同时能治疗静脉血栓性疾病，可作为肿瘤相关栓塞性疾病的初始及长期治疗药物。维生素K 拮抗剂如华法林临床应用受限。研究中2 例患者病程中再发脑卒中，1 例因出血风险予阿司匹林抗血小板治疗，另1 例后更改为低分子肝素抗凝治疗后仍再次发作脑梗死。目前尚无Trousseau 综合征的大样本量研究，关于应用新型口服抗凝药治疗尚无临床指南依据。

综上所述，对于常见病因不能完全解释的AMCI 患者，应想到Trousseau 综合征可能；特别是患者出现双侧梗死，同时伴D-D 及肿瘤标记物升高时，建议常规筛查隐匿性肿瘤。