托伐普坦相关不良反应文献分析

刘艳，刘慧，王娟，高君，张娟娟，季荣星，杨柳，瞿珍清（. 河南省省立医院药学部，郑州 ；. 河南省商丘市第一人民医院药学部，河南 商丘 7900；. 河南省省立医院心血管内科，郑州 ；. 河南省郑州人民医院药学部，郑州 0000；. 商水县人民医院药剂科，河南 周口 00；. 佛山市高明区人民医院心血管内科，广东 佛山 800）

托伐普坦（tolvaptan）是首个选择性非肽类口服血管加压素V2受体拮抗剂，通过拮抗血管加压素的作用从而增加尿液中水排泄量，促进游离水的清除，降低尿液渗透压，升高血钠水平[1]。与呋塞米等传统利尿剂相比，托伐普坦主要优势为改善容量过载却不恶化血清电解质或肾功能[2-3]，并且发挥作用时无需被分泌至肾小管腔内，利尿作用也并不完全依赖人体内的血钠以及白蛋白，因此作用效率更高[4]。托伐普坦于2009年5月首次获美国FDA 批准上市，2011年9月在我国上市。目前在我国托伐普坦仅批准用于明显的高容量性和正常容量性低钠血症[包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）的患者]和心力衰竭引起的体液潴留的药物治疗。在美国、日本、欧盟等国家托伐普坦也被批准用于治疗常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）[5-7]。托伐普坦上市初期因价格昂贵且医保无法报销的限制，其在临床上的应用并不广泛，但近年来因其不恶化电解质和肾功能的优势而在心力衰竭方面应用越来越广泛。托伐普坦说明书中常见的药品不良反应（ADR）为口渴、口干和多尿，临床使用时观察到的ADR 还有高钠血症及肝功能损伤等[8-11]，但多为个案报道，尚无系统性的研究。本文对国内外发生托伐普坦相关ADR 的个案进行整理分析，以期为临床合理用药提供参考与依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

中文以“托伐普坦，不良反应”为检索词，英文以“tolvaptan，adverse reaction，side effect，case”为检索词分别检索中国知网、万方、维普数据库和PubMed、Web of Science、Embase 数据库，检索时间从建库至2021年3月31日，收集托伐普坦相关ADR 的病例报告类文献。文献纳入标准：① ADR 与托伐普坦相关；② 患者基本信息、临床表现及治疗等资料相对完整；③ 文献语种限汉语和英语。排除标准：① 非病例报告类文献；② 重复发表或含重复病例的文献。

1.2 方法

由两位研究者独立进行文献筛选，交叉核对后选定纳入分析的文献，遇到分歧讨论解决。提取患者的性别，年龄，托伐普坦用药指征和用药情况，ADR 名称、发生时间、临床表现、临床处置及转归等。应用SPSS 19.0 统计软件，参考世界卫生组织不良反应术语集（WHOART）2015 中文更新版[12]及我国国家药品不良反应监测中心采用的评价标准进行统计分析[13]。

2 结果

共收集到14 篇文献报道[9-11，14-24]，涉及15例患者，纳入托伐普坦致不良反应类型8 类，包括高钠血症、癫痫样发作、肝功能障碍、肌酸激酶升高、发热、休克、急性肾损伤和黄绿视。除黄绿视外均为说明书上已知ADR 类型。具体结果见表1。

表1 托伐普坦相关不良反应患者的临床资料

续表1

2.1 患者国籍及年龄分布情况

15 例病例分别来自5 个国家，其中以中国报道最多，为8 例，日本3 例，西班牙2 例，美国1 例，意大利1 例。其中男性5 例，女性10 例，男女比例为1∶2。年龄为36 ～88 岁，平均年龄（64.87±19.16）岁；各年龄段中，＞70 岁患者占比最多，达40.00%。

2.2 用药剂量、用药指征、合并基础疾病及用药情况

15 例患者中，托伐普坦用药指征为心力衰竭的6 例，ADPKD 的4 例，SIADH 的2 例，低钠血症的2 例，肝切除术后（术后液体潴留致胸膜腔积液和严重水肿）的1 例。14 例患者有合并症记录，主要合并症为高血压病、冠心病、慢性肾脏疾病等；12 例有合并用药记录，合用药物1 ～16 种，包括抗血小板、抗凝、利尿、降压、降脂及抗感染药物等。

15 例病例中，4 例用于低钠血症及SIADH的患者用药剂量均为15 mg·d－1；6 例心力衰竭患者，4例用药最大剂量为15 mg·d－1，2例为7.5 mg·d－1；4 例ADPKD 患者，3 例用药最大剂量为60 mg·d－1，1 例为120 mg·d－1；1 例肝切除术后患者用药剂量为7.5 mg·d－1。

2.3 ADR 发生时间

15 例患者中，托伐普坦相关ADR 发生时间最短为用药后1 h，最长为5 个月，主要发生在用药后1 ～7 d，共8 例，占53.33%。

2.4 ADR 累及器官/系统及其临床表现

15 例ADR 中以代谢和营养障碍为主，1 例病例同时合并了代谢和营养障碍、中枢及外周神经系统损害。具体分布如下：代谢和营养障碍5 例，肝胆系统损害3 例，肌肉骨骼系统损害2例，全身性损害2 例，中枢及外周神经系统损害2 例、泌尿系统损害1 例、视觉系统损害1 例。代谢和营养障碍的表现为高钠血症，血钠最高升至161 ～174 mmol·L－1，且均出现了精神症状；肝胆系统损害不良反应表现为肝酶升高，其中1例为急性肝衰竭；肌肉骨骼系统损害表现为肌酸激酶升高，最高升至5 ～6 倍于基础值；全身性损害表现为发热和休克；中枢及外周神经系统损害均表现为癫痫发作；泌尿系统损害表现为过敏导致急性肾损伤；视觉系统损害表现为黄绿视。

2.5 ADR 处置与转归

15 例ADR 中，14 例停药处理，1 例将药物减量处理；1 例高钠血症患者停药经对症处理后症状无好转，最终出现意识不清、呼吸及循环衰竭，家属放弃抢救，患者死亡；1 例急性肝衰竭患者进行了肝脏移植，其余患者均经利尿、补液、保肝、解痉、水化等治疗后症状好转。

2.6 ADR 相关性判定

15 例病例中，文献中根据评价标准明确给予关联性评价的为4 例，分别是肯定1 例，很可能2 例，可能1 例。相关性判定工具为：诺氏评估量表1 例；WHO-UMC 不良反应-事件因果关系判断原则1 例[25]；国家药品不良反应关联性评价标准2 例，其余11 例文献中未给予关联性评价。笔者根据我国药品不良反应相关性评价标准[13]对所有文献进行再评价，结果分别为肯定2 例，很可能9 例，可能4 例。

3 讨论

3.1 ADR 发生与患者的关系

托伐普坦是新型口服利尿药，从表1 看患者平均年龄为（64.87±19.16）岁，年龄分布中＞70岁年龄段患者最多，与心力衰竭、SIADH 及低钠血症的流行病学趋势相符合[26]。虽然研究表明年龄和肾功能损害对托伐普坦血药浓度无明显影响，但老年患者合并用药种类多，对药物耐受性相对较弱，易发生ADR。本文收集的ADR 中，1例84 岁充血性心力衰竭患者在使用托伐普坦7.5 mg·d－1后出现急性肾损伤，该患者入院前肾功能无异常，提示即使肾功能正常的老年患者在使用托伐普坦期间仍应加强用药监护。

3.2 ADR 发生与时间的关系

从表1看出，托伐普坦相关ADR 多发生在用药后1 ～7 d，最长为5 个月（急性肝衰竭）。因此建议加强从开始应用托伐普坦7 d 内的药学监护，肝脏毒性的发生时间可能较长，可加强长期监测。

3.3 代谢和营养障碍、中枢及外周神经系统损害

本文纳入托伐普坦单纯代谢和营养障碍ADR 4 例，均为严重高钠血症，血钠最高至174 mmol·L－1；单纯中枢及外周神经系统损害1 例，为癫痫发作；代谢和营养障碍合并中枢及外周神经系统损害1 例，为高钠血症合并癫痫样发作。托伐普坦具有强大的自由水清除作用，通过排水利尿作用使血液浓缩，可能出现高钠血症，有时会伴有意识障碍。研究表明，高钠血症临床发生率为1.7%～13%[2，27-28]，主要表现为嗜睡、肌肉抽搐、昏迷，甚至出现脑出血和蛛网膜下腔出血等一系列的中枢神经系统功能障碍[29]。本文中的5 例高钠血症患者均出现了精神厌倦、意识错乱、四肢抽搐、意识不清等临床表现。例6 为单纯癫痫样发作，其血钠仅升高至137 mmol·L－1，并未发生高钠血症，考虑其癫痫发作可能与血钠上升较快有关[17]。英国药品和健康产品管理局早在2012年就发出警告：托伐普坦致患者血钠水平升高过快使中枢神经发生脱髓鞘改变，从而诱发癫痫风险[30]。Diringer 等[31]研究也表明血钠显著或过快升高与癫痫样发作等神经症状相关。因此，临床在使用托伐普坦时须密切监测血钠变化，防止血钠上升过高或过快[升高速度＞12 mEq/（L·24 h）]导致脱髓鞘改变或者诱发癫痫。

相关研究表明轻度高钠血症患者（150 ～155 mmol·L－1）和严重（＞155 mmol·L－1）高钠血症者死亡风险分别是正常血钠患者的2.32 倍和3.54 倍[32]，因此高钠血症应被列为重要的不良事件来积极预防。有研究表明基线血清钠浓度，血清钾浓度，血尿素氮∶肌酐比，初始托伐坦剂量以及年龄为高钠血症的危险因素[33]。日均剂量＞7.5 mg 及年龄≥75 岁是迟发性（＞7 d）高钠血症的独立危险因素[27]。还有研究发现托伐普坦导致的高钠血症与低血钾合并高血压有关[28]。针对上述危险因素，Kinugawa 等[33]研究得出高钠血症的危险评分公式，危险评分＝0.125×血钠浓度（mmol·L－1）＋0.032×（血尿素氮/血肌酐，血尿素氮和血肌酐单位均为mg·dL－1）－0.436×血钾（mmol·L－1）＋0.014×年龄（岁），评分≥17.80 的患者定义为高危人群。对于高危人群其起始剂量建议为3.75 mg·d－1，如效果差，对于耐受该药物者可考虑将给药剂量增至7.5 mg·d－1。本文纳入5 例高钠血症患者均表现为严重高钠血症，其中4 例患者按照上述公式进行了危险评分，2 例评分＞17.80，其中例3[14]危险评分为18.05，为发生高钠血症的高危人群，基线血压为110/74 mmHg，但患者基线血尿素氮/血肌酐比值为37.60，可能存在肾脏灌注不足，提示血容量不足，故以3.75 mg·d－1的较低剂量开始应用更为合适，但该患者选用的托伐普坦的初始剂量为15 mg·d－1；另外危险评分＞17.80 的例4[15]选用的初始剂量为7.5 mg·d－1，这2 例剂量均偏大，可考虑减少起始剂量。综上所述，临床在应用托伐普坦时，可参照上述危险评分标准进行评分，达到高危人群评分，可按照上述推荐剂量；未达到高危人群评分，也建议以≤7.5 mg·d－1为起始剂量，更为严密地监测肾功能、电解质变化，并及时预防血容量不足。本文纳入的4 例单纯高钠血症患者，除1 例死亡外，其余3 例均首先停用托伐普坦，同时给予补液、利尿及降钠处理后好转。

3.4 肝胆系统损害

本文纳入肝胆系统损害ADR 3 例，其中2 例用药指征为ADPKD。托伐普坦治疗ADPKD 关键试验[34]和随后进行的开放标签的安全性研究（NCT01214421）发现，肝酶升高概率为4.90%（安慰剂组为1.20%），胆红素升高概率为1.90%（安慰剂组为0.90%），但在此试验中发现2 例Hy’s 法则案例[34]。另一个托伐普坦治疗ADPKD患者的开放标签跟踪试验中发现3 例Hy’s 法则案例[35]。在临床试验数据库中发现，如出现2 例就强烈提示该药在扩大人群的应用中可能引起严重的药物性肝损伤问题[36]。因此，国家药品监督管理局目前尚未批准托伐普坦用于治疗ADPKD，且美国FDA 于2013年取消了托伐普坦治疗肝硬化这一适应证。另外1 例患者的用药指征为SIADH，其发生肝胆系统损害可能与患者高龄（86 岁）和起始剂量较大（30 mg·d－1）有关，提示在使用较大剂量托伐普坦治疗时要对患者肝功能尽早加强监测。

根据《药物性肝损伤诊治指南》中关于DILI的严重程度分级，2 例患者肝损伤较严重，1 例为3 级（重度肝损伤），1 例为5 级（致命）[36]。纳入分析的3 例患者中，托伐普坦用药最大剂量分别为30、60 和120 mg·d－1。发生5 级肝损伤（急性肝衰竭）的患者最大用药剂量为60 mg·d－1，提示肝损伤严重程度并未呈现明显剂量相关性，与既往研究报道一致[35]。托伐普坦相关的肝细胞损伤发生在用药后3 ～18 个月[35]。本文纳入病例除1 例患者在使用托伐普坦治疗1 d 后出现肝脏毒性，其余2 例分别在使用后16 周和5 个月发生肝脏毒性，提示在使用托伐普坦时肝脏毒性应进行长期监测，在治疗ADPKD 时的给药2 周、4周，之后每月监测直至18 个月，再之后每3 个月监测一次。

目前托伐普坦导致肝损伤的机制尚不明确，Slizgi 等[37]研究发现抑制肝胆汁酸转运可能是托伐普坦治疗ADPKD 患者相关肝损伤的生物学机制之一。Wu 等[38]通过研究发现托伐普坦延缓细胞周期进程，引起DNA 损伤，并诱导人HepG2 细胞的凋亡。托伐普坦药品说明书中指出肝损伤患者不能再次使用托伐普坦，除非确定肝损伤的发生与使用托伐普坦无关，但例9 停药8 周肝酶恢复正常后，再次使用托伐普坦60 mg·d－1，未再发生肝毒性[19]。关于患者使用托伐普坦出现肝毒性后是否再次重启该药治疗尚需进一步临床证实。

3.5 肌肉骨骼系统损害

本文纳入肌肉骨骼系统损害2 例，均表现为肌酸激酶升高，最高升至5 ～6 倍于基础值；2例患者均未表现出肌酸、肌无力等临床症状，这提示托伐普坦导致肌酸激酶升高也可不伴随肌酸肌无力等临床表现，不能仅通过患者症状判断是否出现肌酸激酶升高，应重视肌酸激酶的检测。托伐普坦致肌酸激酶升高机制尚不明确，可能与托伐普坦导致肌细胞内cAMP 减少有关[20]。

3.6 其他系统ADR

在视觉系统中，1 例是由于低钠血症给予托伐普坦15 mg·d－1对症治疗，1 h 后出现黄绿视，减量至7.5 mg 再次出现该症状，考虑该ADR 很可能是托伐普坦引起，为新发ADR。对于一过性色视觉异常多考虑与药物有关。目前关于托伐普坦所致黄绿视的机制尚不清楚，有文章指出黄绿视的形成可能与托伐普坦代谢过程的中间产物抑制Na＋-K＋-ATP 酶，影响视网膜内皮细胞膜上P 糖蛋白发挥作用有关[24]。托伐普坦导致黄绿视尽管罕见但应引起临床重视。本文纳入托伐普坦过敏致急性肾损伤1 例，因托伐普坦可能会出现肾衰竭等严重肾疾病（发生率＜1%），应加强对肾功能的监测，出现异常时，应立即停药，并给予适当处置。此外，托伐普坦还可引起发热、休克等ADR，虽然发生率不高，但仍需医务人员关注。

4 总结

综上所述，托伐普坦作为新型利尿剂，现已广泛应用于临床，为低钠血症及心力衰竭患者提供了新的选择，但其ADR 不容忽视。托伐普坦国内上市时间短，报道ADR 相对较少，药品生产、流通及使用部门应重视其引起的ADR 并且积极上报，不断完善药品说明书。本研究纳入的ADR 涉及全身多个系统/器官、其中黄绿视为说明书中未记载的不良反应，另有2 例ADR 怀疑为合并用药导致，临床用药过程中应加强对托伐普坦的药学监护，以提高临床用药的安全性。