重症患者应用万古霉素联合不同β-内酰胺类抗菌药物治疗的急性肾损伤风险比较

续茜桥，杨春静，时正媛（首都医科大学附属北京世纪坛医院药学部，北京 100038）

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是重症患者的常见并发症，其中药物是导致AKI 的重要因素之一[1]。重症患者常需要合并使用多种药物治疗，而AKI 的发生会进一步降低经肾排泄药物的清除，增加药物体内暴露，导致药物不良反应风险进一步上升。因此更需高度重视用药安全性。万古霉素（vancomycin）联合β-内酰胺类抗菌药物广泛用于重症患者抗感染治疗[2]。近年来有研究发现，万古霉素联合哌拉西林他唑巴坦（VPT）治疗后AKI 的发生率高于万古霉素联合美罗培南（VM）或万古霉素联合头孢类药物[3-4]。然而目前在重症人群中进行的研究尚未达成一致性结论[5-6]，研究中涉及的β-内酰胺类抗菌药物品种也较为有限。综上，本研究将探究重症患者应用万古霉素联合不同β-内酰胺类抗菌药物后AKI 发生率及预后情况，评估联合治疗的安全性，为进一步优化抗感染治疗提供支持。

1 资料和方法

1.1 病例选择

回顾性收集本院2017年9月至2020年4月重症监护室收治患者的病例资料。纳入标准：①年龄≥18 岁；② 应用万古霉素联合β-内酰胺类抗菌药物进行抗感染治疗至少48 h；③ 接受万古霉素谷浓度监测。排除标准：① 慢性肾脏病5 期；② 联合治疗前接受肾脏替代治疗（RRT）；③ 血药浓度监测前更换过万古霉素或β-内酰胺类抗菌药物用法用量；④ 病例资料缺失。

1.2 资料收集

收集的资料包含性别、年龄、体质量、感染部位、合并症、急性生理与慢性健康评估Ⅱ（APACHE-Ⅱ）评分、万古霉素用法用量、β-内酰胺类抗菌药物品种及用法用量、合并用药、万古霉素谷浓度水平、联合用药前血清肌酐（Scr）及肌酐清除率（Ccr）水平、用药后7 d 内Scr 水平。

合并症包括糖尿病、慢性呼吸疾病、慢性肾脏病、肝功能不全、慢性心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肿瘤、脓毒症。

β-内酰胺类抗菌药物品种包括哌拉西林他唑巴坦、美罗培南、氨曲南、头孢哌酮舒巴坦。

合并用药包括袢利尿剂、非甾体抗炎药（NSAIDs）、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）、抗真菌药（氟康唑、伏立康唑、两性霉素B）、氨基糖苷类抗菌药物、血管活性药。

1.3 药物治疗

万古霉素剂量0.5 ～1.0 g，q6 ～q12 h；哌拉西林他唑巴坦剂量2.25 ～4.5 g，q6 ～q12 h；美罗培南剂量0.5 ～2 g，q8 ～q12 h；氨曲南剂量2 g，q8 h；头孢哌酮舒巴坦剂量3 g，q8 h。万古霉素和所有β-内酰胺类抗菌药物均采取静脉滴注给药。

1.4 血药浓度监测

患者静脉滴注万古霉素至血药浓度达稳（一般为给药3 ～4 次）后，于下一次给药前30 min静脉采血3 mL，血液标本以3000 r·min－1离心10 min，分离上清液，应用全自动化学发光仪（美国雅培公司）测定万古霉素谷浓度。

1.5 AKI 评估

AKI 按照改善全球肾脏病预后组织急性肾损伤临床实践指南（2012年版）[7]中Scr 标准进行评定和分级。对于发生AKI 的病例记录AKI 持续时间、是否导致RRT、是否发生院内死亡等相关信息。

1.6 统计分析

应用SPSS 21.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用单因素方差分析比较组间差异。偏态分布的计量资料以中位数M和四分位数间距（P25，P75）表示，采用Kruskal-Wallis 秩和检验比较组间差异。计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验或Fisher 精确检验比较差异。应用单因素及多因素Logistic 回归对AKI 发生的危险因素与AKI 分级的影响因素进行分析。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

按纳入排除标准，最终纳入病例133 例。其中男75 例，女58 例；年龄40 ～99 岁，平均年龄（76.57±12.44）岁，所有患者均合并肺部感染；VPT 32 例、VM 64 例、万古霉素联合氨曲南（VA）20 例、万古霉素联合头孢哌酮舒巴坦（VCS）17 例。为便于统计分析，将VA 与VCS合并为一组。患者基本资料见表1。三组之间各项基本资料差异均无统计学意义。

表1 患者基本资料Tab 1 Baseline of patient characteristics

2.2 AKI 发生情况及预后比较

133 例病例中共30 例发生AKI，发生率为22.56%。各组AKI 发生情况及预后比较见表2。VPT 组AKI 发生率为40.63%，VM 组AKI 发生率为17.19%，VA ＋VCS 组AKI 发生率为16.22%，三组间AKI 发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 各组AKI 发生情况及预后[n(%）]Tab 2 AKI and outcomes in different groups [n(%）]

2.3 重症患者AKI 的危险因素分析

2.3.1 重症患者发生AKI 的危险因素分析 以是否发生AKI 为因变量（是＝1，否＝0），以性别（男＝1，女＝2）、用药前Ccr（Ccr ＞90 mL·min－1＝1，90 ≤Ccr ＜60 mL·min－1＝2，60 ≤Ccr ＜30 mL·min－1＝3，Ccr ≤30 mL·min－1＝4； 设置哑变量， 以Ccr ＞90 mL·min－1为参照）水平、糖尿病（是＝1，否＝0）、慢性呼吸疾病（是＝1，否＝0）、肝功能不全（是＝1，否＝0）、慢性心力衰竭（是＝1，否＝0）、动脉粥样硬化性心脏病（是＝1，否＝0）、肿瘤（是＝1，否＝0）、脓毒症（是＝1，否＝0）、VPT（是＝1，否＝0）、VM（是＝1，否＝0）、VA ＋VCS（是＝1，否＝0）、血管活性药（是＝1，否＝0）、袢利尿剂（是＝1，否＝0）、NSAIDs（是＝1，否＝0）、ACEI/ARB（是＝1，否＝0）、抗真菌药（是＝1，否＝0）、氨基糖苷类抗菌药物（是＝1，否＝0）、年龄、体质量、万古霉素剂量、万古霉素谷浓度及APACHE-Ⅱ评分为自变量进行单因素Logistic 回归分析，结果见表3。取P＜0.05 的变量代入多因素Logistic逐步回归模型中分析，结果显示应用VPT、万古霉素谷浓度增加和APACHE-Ⅱ评分升高为重症患者发生AKI 的独立危险因素，见表4。

表3 重症患者发生AKI 的单因素Logistic 回归分析结果Tab 3 Univariate Logistic regression of risk factors of AKI in critically ill patients

表4 重症患者发生AKI 的多因素Logistic 回归分析结果Tab 4 Multivariate Logistic regression of risk factors of AKI in critically ill patients

2.3.2 发生AKI 患者的AKI 分级影响因素分析 对30 例AKI 患者AKI 分级的影响因素进行分析，因变量设置为AKI 分级（1 级＝1，2 级＝2，3 级＝3），自变量设置同“2.3.1”项下。单因素有序多分类Logistic 回归分析未发现与AKI 分级相关的因素（P＞0.05）。

3 讨论

我国重症患者AKI 发生率约为30%，AKI 的发生严重影响了患者的临床预后[8]。同时，重症患者在治疗过程中不得不合并使用多种肾毒性药物，药物治疗的安全性不容忽视。万古霉素与具有抗铜绿假单胞菌作用的β-内酰胺类抗菌药物联合治疗可以覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌与铜绿假单胞菌，达到广谱抗菌效果，因而常用于重症患者的抗感染治疗。但同时这两类药物均有可能导致重症患者AKI，尤其是万古霉素，其肾毒性一直以来受到广泛的关注[9]。目前认为万古霉素相关AKI 与其给药剂量、给药途径、治疗持续时间、谷浓度水平、合并使用其他肾毒性药物有关[10]。

近年来不断有研究者评估万古霉素联合不同β-内酰胺类抗菌药物进行抗感染治疗时的AKI 风险，发现VPT 较万古霉素联合其他β-内酰胺类抗菌药物（主要为VM 和头孢吡肟）治疗出现AKI的风险更高，可达9 倍[11]。本研究在纳入VM 病例的基础上，还纳入了VA 和VCS 的病例进行比较。应用Logistic 回归分析校正其他因素后显示，VPT 治疗是重症患者AKI 发生的独立危险因素，与Blevins 等[12]的研究结果相似。但也有一些研究未发现VPT 会增加重症患者的AKI 风险[5-6]，原因可能在于研究对象之间存在异质性。本研究中研究对象的平均年龄、肺部感染的比例较同类研究高，可以为类似人群提供一定参考。

研究表明，万古霉素的肾毒性与急性肾小管坏死和/或梗阻性肾病有关，β-内酰胺类抗菌药物的肾毒性可能与急性间质性肾炎相关[9]。但VPT联合治疗肾毒性增强的机制尚未完全阐明。Jensen等[13]发现VPT 延缓了重症患者肾功能的恢复，而美罗培南和头孢呋辛并没有这种作用，推测可能与此因素有关。并且还有观点认为VPT 可能会导致万古霉素相关肾小管损伤复杂化[10]，具体机制还需进一步研究。

本次研究还发现，虽然VPT 组AKI 风险显著升高，但RRT 发生率和院内病死率与其他两组的差异无统计学意义，与温小龙等[14]的研究结果相似。此结果从一定程度上表明VPT 虽然会升高AKI 发生风险，但最终对临床预后的影响比较有限，通过及时减量或停药并进行对症处理，肾脏损害通常可恢复。然而AKI 的发生依旧会延长重症患者的病程，给患者治疗带来不良影响。因此对于AKI 高风险的重症患者应该谨慎应用VPT方案进行抗感染治疗。此外，Kane-Gill 等[15]发现应用VPT 的重症患者尿液中金属蛋白酶组织抑制因子-2 和胰岛素样生长因子结合蛋白（[TIMP-2]·[IGFBP7]）水平在用药后第一日即出现显著升高，并且与AKI 发生显著相关。同时VPT 患者在用药后第一日尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]的水平显著高于单独使用万古霉素或VPT。由此可见，在VPT 治疗期间通过监测肾损伤标志物，早期识别AKI 并迅速采取减量或停药措施或许是未来可尝试的方向。

综上所述，VPT 是重症患者AKI 发生的独立危险因素，需要谨慎选择或在严密监测下应用。本研究作为回顾性研究存在一些局限性。首先研究纳入的病例数较少，未能分别对VA 与VCS 组进行分析，并且未能纳入万古霉素单药治疗的病例进行统计分析。其次，本研究在评估AKI 时仅参考了KDIGO 指南中Scr 标准而未考虑尿量标准，可能存在偏倚。另外，本次研究仅统计了患者住院期间的临床结局，未进行长期随访。未来仍需大规模临床研究对重症患者应用万古霉素联合不同β-内酰胺类抗菌药物治疗的安全性进行评估。