同型半胱氨酸与急性脑梗死早期神经功能缺损严重程度及预后的关系

巩 涛，高 云，胡月圆，王东玉

(1.锦州医科大学 研究生学院，辽宁 锦州 121000；2.辽宁省锦州市中心医院 神经内科，辽宁 锦州 121000)

脑卒中具有高发病率、高致残率、高复发率、高病死率的特点给家庭和社会带来沉重的负担[1]，其中缺血性脑卒中是最常见的类型[2]，是导致我国成人死亡、致残的主要原因[3]，也是导致认知功能障碍和痴呆的重要因素[4]。随着我国脑卒中高危人群筛查和干预项目成立及卒中中心建设使卒中防治已有成效，但卒中风险仍有增长态势[3]。干扰可控制的危险因素对脑卒中的防治有重要意义[5]。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)与必需氨基酸蛋氨酸循环代谢密切相关[5]。1969年，病理学家Mcully率先阐释了Hcy与动脉粥样硬化有关，高Hcy水平是患有血管性疾病的有力指标[6]。从此，越来越多研究表明，高Hcy血症是脑卒中的危险因素[6-8]。然而，Hcy与脑卒中严重程度及预后之间的关联仍存在争议[5]。Harris等[8]的一项研究表明，高浓度Hcy水平患者NIHSS评分>5分的风险比低浓度Hcy水平高14.4倍[P=0.002, 95%Cl(2.714-76.407)]；Zhong等[7]研究发现，高Hcy血症是急性脑梗死预后的独立危险因素。然而，还有一些研究表明，Hcy水平与脑梗死严重程度并不相关[9]。本研究的目的是探讨血清Hcy水平对LAA型急性脑梗死早期神经功能缺损严重程度及预后之间的关系。

1 资料与方法

1.1病例选择 2019年1月1日至2020年1月1日在锦州市中心医院神经内科住院治疗的大动脉粥样硬化型(large artery atherosclerosis, LAA)急性脑梗死患者。纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》首发急性脑梗死诊断标准[2]，经颅脑CT或MRI证实有急性脑梗死影像学改变；病因分型采用TOAST大动脉粥样硬化型分型标准[10]；(2)年龄18岁以上，发病时间72 h以内；(3)所有入组患者签署知情同意书。为避免干扰因素排除以下病例：(1)进行溶栓或机械取栓的患者；(2)心房纤颤和严重心脏疾病；(3)近一个月服用叶酸、维生素B族及干扰Hcy代谢的药物；(4)脑出血，蛛网膜下腔出血，严重全身感染，合并其他脏器严重疾病，预期生命小于半年者。

1.2方法 所有患者入院时详细记录一般情况(性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症、吸烟史)，测量血压，并按照美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评定患者神经功能缺损程度；次日清晨抽取空腹血检测血清Hcy、葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等；所有患者均进行颅脑CT或MRI、颈动脉超声、心电图检查；90天随访按照改良Rankin量表(mRS)对患者预后情况进行评估[11]。Hcy升高定义为血清Hcy≥10 μmol/L[12]。颈动脉超声检查由超声科专业医师分别对患者双侧颈总动脉、颈动脉分叉、颈内动脉颅外段测量近皮肤侧内膜中层厚度(intimamedia thickness, IMT)。1.0 mm≤IMT<1.5 mm记录为IMT增厚，IMT≥1.5 mm记录为斑块形成[13]。根据斑块的回声，将斑块分为低回声斑块、中等回声斑块、强回声斑块、混合回声斑块；将低回声或混合回声内膜不光滑或伴有溃疡、出血的斑块定义为易损斑块[14]；将强回声、中等回声或混合回声形态规则、内膜光滑的斑块定义为非易损斑块[15]。

2 结 果

2.1一般资料 最终纳入首发LAA型急性脑梗死患者260例，其中轻度(NIHSS≤5分)147例，中重度(NIHSS>5分)113例，预后良(mRS≤2分)151例，预后不良(mRS>2分)109例。在这些因素中，男性、年龄、收缩压、高Hcy血症与神经缺损严重程度有显著差异(P<0.05)，而且男性、年龄、高Hcy血症与急性脑梗死的预后差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同神经功能缺损严重程度及不同预后患者一般资料比较

血清Hcy值呈非正态分布，测得中位数为13.21(9.92-17.24)μmol/L，高Hcy血症有194例(74.60%)。

2.2高Hcy组与正常Hcy组颈动脉超声易损斑块发生率及各组颈动脉斑块与血清Hcy的水平 根据血清Hcy水平分为高Hcy组194例，正常Hcy组66例，高Hcy组易损斑块发生率显著高于正常Hcy组(P<0.01)。见表2。易损斑块组血清Hcy水平与其他两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表2 两组颈动脉超声易损斑块发生率[例(%)]

表3 颈动脉斑块与血清Hcy水平比较[P50(PIQR)]

2.3血清Hcy与急性脑梗死早期神经功能缺损严重程度的相关性 根据患者NIHSS评分将患者分为两组，轻度(NIHSS≤5分)147例，Hcy为11.12(9.20-12.18)μmol/L；中重度(NIHSS>5分)113例，Hcy为18.20(14.58-25.10)μmol/L(P<0.01)。为了进一步说明两组之间的关系，进行了相关分析：Hcy水平与NIHSS评分呈正相关(r=0.702，P=0.000；Spearman相关)，血清Hcy水平越高，神经功能缺损严重程度越重。将影响急性脑梗死早期神经功能缺损严重程度有意义的指标为自变量进行二元Logistic回归分析。结果显示，Hcy水平是急性脑梗死早期神经功能缺损严重程度的独立危险因素。见表4。

表4 急性脑梗死早期神经功能缺损严重程度影响因素二元Logistic回归分析

2.4血清Hcy与急性脑梗死预后的相关性 根据患者mRS评分将患者分为预后良(mRS≤2分)151例，Hcy中位数和四分位数间距为11.10(9.12-13.18)μmol/L；预后不良109例，Hcy中位数和四分位数间距为18.62(15.06-25.50)μmol/L(P<0.01)。Hcy水平与mRS评分呈正相关(r=0.708，P=0.000；Spearman相关)。将影响急性脑梗死预后有意义的指标为自变量进行二元Logistic回归分析。结果显示，Hcy是急性脑梗死预后的独立危险因素。见表5。

表5 急性脑梗死预后影响因素二元Logistic回归分析(n=260)

3 讨 论

脑卒中已成为全球致死、致残的重要原因[12]，我国脑卒中致死、致残率都高出世界平均水平，成为我国第一大疾病负担[16]。据调查报告显示，我国首次卒中发病率以平均每年8.3%的速度增长[17]，约70%～80%新增患者因残疾失去独立生活的能力[18]，给家庭和社会带来沉重的负担。国家脑卒中筛查和干预项目指出，大部分脑卒中可防可治，识别并纠正脑卒中可控的危险因素是降低脑卒中致死、致残的关键。

Hcy是一种含活性巯基的非必需氨基酸，并非从食物中直接获取，而是由蛋氨酸去甲基化作用生成，是心脏病、脑血管疾病与外周血管疾病的危险因素[19]，被视为新时代的胆固醇。很多情况下，例如蛋氨酸循环受阻，B族维生素摄入不足等使Hcy长时间存在体内，这时血中的Hcy水平就会异常升高。越来越多研究结果显示，高Hcy水平是急性脑梗死的独立危险因素[20]。本研究结果显示，LAA型急性脑梗死患者中重度组Hcy水平与轻度组比较差异有统计学意义(P<0.01)；Hcy水平与NIHSS评分呈正相关(r=0.702，P=0.000)；与Zhong等[7]研究结果一致。多因素回归分析，调整了其他影响急性脑梗死神经功能缺损严重程度的风险指标，结果显示，血清Hcy升高是影响神经功能缺损严重程度的独立危险因素。此外，研究还表明，血清Hcy水平与急性脑梗死预后有关，预后良与预后不良组比较差异有统计学意义(P<0.01)；Hcy水平与mRS评分呈正相关(r=0.708，P=0.000)；多因素回归分析显示，Hcy升高是急性脑梗死不良预后的独立危险因素。

大量研究发现血清Hcy与血管动脉粥样硬化密切相关[5，15，19，21]，IMT可被作为评估全身动脉粥样硬化的可靠指标[13]。本研究结果显示，颈动脉超声易损斑块组与非易损斑块组和内膜增厚组差异有统计学意义(P<0.01)，Hcy水平越高，颈动脉斑块越不稳定，与Ni等[21]研究结果一致。Hcy影响血管斑块的机制可能与动脉与其他血管壁排列的细胞产生的葡聚糖蛋白有关，在高Hcy水平下葡聚糖蛋白失去了交叉连接能力，影响正常显微结构的建立，使葡聚糖蛋白在血流中聚集，与脂蛋白连接沉积到血管壁上形成斑块。长期高Hcy水平可通过氧化应激抑制一氧化氮活性，损伤内皮细胞，引起脂质代谢紊乱，导致血小板聚集[22]。本研究结果显示，血清Hcy水平可以影响颈动脉斑块性质，加速动脉粥样硬化的发生，这与徐雄鹰[13]等研究结果一致，动脉粥样硬化是急性脑梗死的主要病因，血清Hcy升高可以引起血管动脉粥样硬化程度进一步加重。急性脑梗死患者早期Hcy水平越高，影响血管动脉粥样硬化程度越重，进一步提示其神经功能缺损程度越重，且预后不良。

本研究结果提示血清Hcy水平升高与LAA型急性脑梗死早期神经功能缺损严重程度越重和不良预后呈正相关，是独立危险因素，可能为急性脑梗死的防治提供一个有效的风险指标。