1例两性霉素B脂质体致顽固性低血钾的病例分析

谢君，黄蓉，张郑华

(湖北省荆门市第一人民医院，湖北 荆门 448000)

0 引言

急性白血病患者在接受全身化疗后的骨髓抑制期，粒细胞缺乏，免疫力低下，增加了粒细胞缺乏期间感染的机会，伴随着广谱抗生素、免疫抑制剂，激素等广泛应用，使侵袭性真菌感染的机会大大增加。两性霉素B脂质体是目前治疗真菌感染的最基本、有效的药物，但在临床应用时可能也会导致多种不良反应，如低血钾，肾功能损害等。因此应用两性霉素B脂质体时应谨慎，临床药师有必要对其临床应用进行药学监护。本文通过对1例急性髓细胞白血病患者使用两性霉素B脂质体治疗后导致顽固性低钾血症的案例进行分析，讨论两性霉素B脂质体治疗的药学监护和低钾血症的防治。

1 病例摘要

患 者 女 性，56岁，身 高160cm，体 重65kg，体 重 指数(BMI)25.4kg/m2，体表面积1.66m2，因“间断发热、咳嗽半月余”于2020-07-23收入荆门市第一人民医院血液科。结合骨髓相关结果，诊断为急性髓细胞白血病伴肺部感染。入院查体：体温(T)36.9℃，脉搏(P)93次/分，呼吸(R)21次/分，血压(BP)115/70mmHg，，双肺呼吸音粗，可闻及干湿性啰音，及散在哮鸣音，双下肺呼吸音低，无其他阳性体征。实验室检查(2020-07-23)：白细胞计数(WBC)54.88×109/L，中性粒细胞百分比(N%)34.3 %，丙氨酸氨基转移酶(ALT)17.50 IU/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)20.5 IU/L，肌酐(CREA)77.00umol/L， 血钾(K)3.52 mmol/L，血钠(Na)135.14 mmol/L；常规CRP 226.16 mg/L； 床边心电图：窦性心律。完善相关检查，排除化疗禁忌症后，于2020.7.25开始予IA方案化疗(去甲氧柔红霉素(IDA)12mg/m2×3天，阿糖胞苷(Ara-c)100mg/m2×7天)，同时给予抗感染及预防真菌感染。住院过程中出现心功能不全、心律失常(阵发性心房颤动房性早搏)、症状性癫痫、低血钾等电解质紊乱及低蛋白血症，给予对症治疗后逐渐好转，于2020-08-14予以出院。

2 主要治疗经过和药学监护

患者入院时肺部感染严重，伴有胸闷不适，病情危重，2020-07-24给予吸氧、抗感染、降白细胞、补液、利尿等等对症处理，抗感染治疗包括利奈唑胺注射液0.6g q12h iv.gtt，注射用亚胺培南西司他丁钠1g q8h iv.gtt，硫酸阿米卡星注射液0.4g qdiv.gtt加强抗感染治疗，口服伏立康唑片0.2g q12h预防真菌感染； 2020-07-31患者再次发热，更换亚胺培南西司他丁钠为替加环素50mg q12h iv.gtt加强抗感染治疗；2020-08-01患者仍有发热，最高体温38.4℃，伴咳嗽咳痰，黄痰，加用两性霉素B脂质体(生产厂家：上海新亚药业有限公司；批号：181102)10mg qdiv.gtt抗真菌治疗，实验室检查K 3.51mmol/L，Na 145mmol/L；2020-08-02实验室检查电解质：K 3.10mmol/L，Na 139mmol/L ；2020-08-04患者咳嗽咳痰较入院时改善，体温恢复正常，实验室检查K 2.95mmol/L，Na 139mmol/L，患者血钾水平持续降低，给予维持泵入0.9%氯化钠注射液20mL+ 氯化钾注射液20mL+门冬氨酸钾镁注射液10mL qd和口服氯化钾注射液20mL tid补钾对症治疗后；2020-08-06 K水平回升到3.95 mmol/L，但2020-08-08 K 2.86mmol/L再次降低，临床药师结合患者病情及用药情况综合分析后，考虑可能与两性霉素B脂质体相关副作用有关，建议医生在补钾对症治疗的同时停用两性霉素B脂质体，更换为卡泊芬净，医生采纳建议，更换为注射用醋酸卡泊芬净50mg qdiv.gtt继续抗真菌治疗。2020-08-12 复查电解质K 4.37 mmol/L，恢复正常水平。2020-08-14患者病情平稳，体温正常，咳嗽，食欲不振等症状逐渐好转，予以出院。

3 临床药学监护分析

3.1 针对低钾血症进行药学监护

低钾血症是临床最常见的电解质紊乱，诸多因素可致血钾降低，其中药物是导致血钾降低的主要原因之一，当血钾浓度低于3.5mmol/L 时为低钾血症[3]。临床药师结合患者病情，用药情况，查阅说明书和相关文献，分析所用药品与不良反应的相关性。考虑患者在使用两性霉素B脂质体前血钾在正常水平，使用两性霉素B脂质体后血钾水平持续下降到低于正常水平，虽给予补钾对症治疗后有所回升，但继续使用两性霉素B脂质体后血钾水平又再次下降到2.86mmol/L，经停药、积极补钾对症治疗后患者血钾水平逐渐恢复正常，两者之间存在合理的时间相关性。患者入院时血钾3.52mmol/L，8月2日开始使用两性霉素B脂质体时血钾3.51mmol/L，均处在正常范围，可推断由疾病原因引起的低钾血症的可能性较低。患者的低钾血症出现在加用了两性霉素B脂质体，在此期间未增加其他药物，因此由其他药物所致的低钾的关联性较小，遂临床药师建议停用两性霉素B脂质体，更换为卡泊芬净，同时给予静脉和口服补钾对症治疗，之后患者血钾水平逐渐恢复，出院时血钾水平恢复正常，因此基本确定是两性霉素B脂质体引起的低钾血症。

3.2 两性霉素B脂质体引起低钾血症的机制探讨

低钾血症是两性霉素B脂质体治疗期间最常见的不良反应之一，其发生率为36.0%～53.8%，然而导致这种情况的机制目前尚不完全清楚，目前关于其机制的研究有以下几种说法：(一)Ryoji Kobayashi等[4]研究认为，在使用两性霉素B脂质体期间造成了肾小管损伤，从而出现低钾血症。钾在肾小球中自由过滤，在近曲小管中重新吸收，然而，钾的分泌则在远端的小管或集合管中，而尿液最终排出的大部分钾可能是由肾小管分泌而非肾小球滤过所致，所以肾小管损伤后会促进钾的排泄，从而引起低血钾。(二)两性霉素B脂质体引起血钾异常也可能是直接引起肾血管收缩，导致肾血流量大幅度减少以及直接损伤远端微管细胞膜，导致低钾、低镁、碳酸氢盐和氨基酸流失[5]。(三)Yamazumit等[6]研究表明两性霉素B脂质体引起的低血钾可能是由于肾小管酸中毒，而肾小管酸中毒会促进血钾的排泄，尿中排出大量钾离子，从而引起低钾血症。该患者应用两性霉素B脂质体期间尿常规正常，肌酐值偏低 (37μmol/L)，尿素氮值偏高(8.19mmol/L)，并无明显肾小管酸中毒现象，与文献报道不一致。此外，一些潜在的危险因素，也会增加患者在使用两性霉素B脂质体期间导致低钾血症发生的概率，如原始诊断中缺乏实体瘤的诊断和正常的eGFR[8]，血清白蛋白水平(≥2.82g/dL)和给药前低钾史等[7]；Hiroyuki Yamazaki等研究表认为年龄大，剂量大，体重大于90公斤，合并应用利尿剂或具肾毒性的药物也可能是导致低钾血症的危险因素[5]，该患者56岁，住院期间合并使用了呋塞米利尿剂，增加了低钾血症的发生率。

3.3 防治及建议

Hiroyuki Yamazaki等[5]根据以往关于两性霉素B脱氧胆酸盐毒性的研究结果，通过经验性的降低两性霉素B脂质体的剂量，大量输血，盐水负荷和补钾等方式来防止两性霉素B脂质体引起的低钾血症或肾功能不全等不良事件的发生，但是这些治疗措施的疗效还没有得到彻底的肯定。Naoto Okada，PhD等[8]也研究证实，在两性霉素B脂质体开始给药后2天内开始给予预防性补钾，补充40至50 mEq/d的钾可降低两性霉素B脂质体引起的低钾血症的发生率。而当患者在用药期间出现了持续性低钾血症时，可采用0.9% 氯化钠注射液20mL加10% 氯化钾20mL加25% 硫酸镁10mL 微泵以 15mL/h静脉补钾，补钾期间心电监护及血氧饱和度监测，密切观察患者有无胸闷、心悸，准确记录尿量，每小时尿量大于30mL 方可静脉泵补钾[3]。补钾期间亦需警惕密切监测患者的血钾水平，防止出现高血钾。停用两性霉素B脂质体后仍需警惕持续性低钾血症，在停用后应继续监测血钾[9]。

该患者在病程中出现的心律失常可能也与两性霉素B脂质体给药时静滴过快，药液浓度过高，用量过大以及低血钾时可引起心律失常，心室颤动等有关。因此，对于临床中使用两性霉素B脂质体的患者，要密切观察患者有无上述症状，隔日监测电解质，常规口服及静脉补钾。

综合所述，作为侵袭性真菌病经验治疗的首选药物之一，两性霉素B脂质体相对普通的两性霉素B，既增强了抗真菌作用也减少了不良反应的发生。但尽管如此，两性霉素B脂质体的应用过程中仍有如下不良反应：与输注相关的反应(如发热、寒战和低血压)、肾毒性(如血清肌酐水平升高)降低)、低钾血症、心脏毒性(如室性心动过速和高血压)、肝毒性(如增加肝酶和胆红素)和神经毒性(如精神错乱、震颤和癫痫)等[10]，因此在应用过程中，需密切观察患者的症状与体征及相关化验，及早发现不良反应，积极采取对症支持治疗。