血脂异常与慢性肾脏病的关系研究进展

梁旭栋 何强

随着我国居民饮食结构的改善，血脂异常（包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白血症及混合型高脂血症）人群日益增多[1]。自“脂质肾毒性假说”被提出以来，不少研究发现血脂异常与慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）存在一定的联系。郑州市一项对3 750例健康体检者的血脂及肾功能指标进行分析，结果显示高脂血症是肾功能减退的独立危险因素[2]。孟梅霞等[3]对4 483例健康体检者的临床资料进行分析发现，高脂血症人群CKD发病率为11.88%，明显高于非高脂血症人群。可见，在无肾脏疾病基础的健康人群中，合并高脂血症可增加蛋白尿、肾功能减退的发生风险，进而导致CKD的发生。2015年日本一项关于1 824例受试者5年随访情况分析发现，高甘油三酯血症是CKD的独立危险因素[4]。Tozawa等[5]研究表明，高甘油三酯血症是蛋白尿的重要预测指标。Chen等[6]研究发现，在3 303例CKD 3～5期的患者中，血脂水平较高与CKD快速进展有关。Tsuruya等[7]分析117 279例受试者的体检数据，也发现高甘油三酯血症会加快CKD的进展。Raile等[8]对27 805例1型糖尿病患者随访2.5年，结果发现血脂异常是患者发生白蛋白尿的危险因素。因此，本文就血脂异常与CKD关系的研究进展作一综述。

1 血脂异常促进CKD发生、发展的机制

研究表明，当血液中脂质水平逐渐超过脂肪组织储存脂肪的能力时，各种来源的循环脂质会溢出到非脂肪组织中，即异位脂质积聚[9]。肾小球和肾小管间质细胞中游离脂肪酸和TG在细胞内积累，会加重肾微循环中动脉粥样硬化，刺激炎症细胞因子和生长因子的释放。近端小管细胞较肾脏其他细胞群更易受到脂质毒性的影响，可能由于它们需要更高的能量消耗，而这只能通过线粒体水平的氧化磷酸化来提供。因此，脂质诱导的线粒体损伤可能对近端小管细胞更具有杀伤力[10]。高胆固醇血症可导致肾脏中巨噬细胞浸润和泡沫细胞形成。CKD患者血液中TG及脂质代谢分解产物的积累，可导致肾实质内的血管粥样硬化或起到促炎作用[11]。

另有研究表明，CD36是一种多功能跨膜糖蛋白，在肾近端和远端肾小管上皮细胞、足细胞、系膜细胞、微血管内皮细胞和间质巨噬细胞中高表达，可介导氧化LDL的摄取[12]；还可以与各种循环配体结合，促进肾脏炎症反应、氧化应激和纤维化的发展[13]。另外，CD36可与足细胞中的血小板反应蛋白-1相互作用，引发细胞凋亡[14]。

脂质诱导的毒性也有助于肾小球硬化的发展，可能是胆固醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory element binding protein-1,SREBP-1）、转化生长因子1、血管内皮生长因子与炎症通路协同激活的结果[15]。脂质积聚还可以引发内质网应激，以增加HMC细胞和HK2细胞中的TNF-α或IL-6水平，进而增加活性氧的产生并对肾脏产生直接毒性作用[12]。

综上所述，血脂异常通过多途径导致CKD的发生、发展，其具体机制仍需要进一步研究明确。

2 CKD合并高脂血症的降脂治疗

2.1 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂 PPARα是配体激活的转录因子核受体超家族成员，主要参与脂肪酸β-氧化和脂解[16]。贝特类药物是最常用的降脂药物之一，其主要效果是降低TG水平，是合并严重高甘油三酯血症（＞10 g/L）的CKD患者的首选药物[17]。其中非诺贝特是一种PPARα激动剂，能降低TG水平，增加HDL水平，诱导脂蛋白脂解及肝脏脂肪酸摄取，增加LDL去除和肝脏中载脂蛋白A-Ⅰ和载脂蛋白A-Ⅱ的产生，减少肾脏氧化应激、蛋白尿和肾小球硬化的发生[18]。一项关于贝特类药物对肾脏疾病影响的Meta分析结果显示，对于轻中度肾脏疾病患者，贝特类药物能明显降低TC、TG水平，但对LDL无明显影响[19]。但是使用贝特类药物时应注意，对于肾小球滤过率＜60 ml/（min·1.73 m2）的患者应减少药物剂量，对于肾小球滤过率＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者则禁用该药。

PPARγ激动剂（如噻唑烷二酮类等）有助于降低CKD肥胖患者的脂质水平，减轻肾脏脂质积聚，抑制Wnt信号介导的纤维化，还能通过超氧化物歧化酶2和谷胱甘肽过氧化物酶1参与调节抗氧化剂的生产，在调节代谢紊乱和减缓CKD进展中起重要作用[20-22]。

2.2 他汀类药物 他汀类药物不仅能降低患者血清TC水平，还能起到保护肾脏的作用。Sabrina等[23]对他汀类药物治疗39 704例CKD 2～3期患者的27项随机试验研究进行Meta分析，结果发现与安慰剂比较，他汀类药物治疗可减缓肾功能下降的速度。目前关于其肾脏保护的具体机制尚未清楚，内皮细胞NO产生增加机制可能是其中之一，进而导致血管阻力降低，肾血流量及心输出量增加。此外，他汀类药物还能阻断系膜增生、稳定血管斑块，这也有助于减缓CKD的进展。De Zeeuw等[24]研究表明，阿托伐他汀具有肾功能保护作用。SHARP研究对9 270例轻中度肾衰竭的非透析CKD患者采用辛伐他汀+依泽替米贝治疗，随访4.9年发现LDL-C水平明显降低，但对肾脏疾病的进展无实质性影响[25]。有学者认为，依泽替米贝与低剂量他汀类药物联合使用可减少他汀类药物的不良反应[26]。某研究比较高剂量他汀类药物（阿托伐他汀80 mg或瑞舒伐他汀20/40 mg）与中低剂量他汀类药物治疗CKD患者的6项随机对照试验结果，发现高剂量组患者发生卒中风险明显降低，但对总体死亡率的影响仍不明确[27]。美国一项研究对CKD 3a～4期患者采用他汀类药物治疗并维持1年以上，结果显示他汀类药物治疗强度与全因死亡率无关[28]。

综上所述，他汀类药物对CKD死亡率的影响尚存争议，今后需要大样本研究来明确。

2.3 胆汁酸受体激动剂 法尼醇X受体（FXR）是一种肠道和肝脏中富含的胆汁酸核受体，它是胆汁酸和脂质代谢的关键调节剂，并且限制活性氧、促炎性细胞因子、促纤维化生长因子的产生。FXR激动剂可以通过下调肾脏中SREBP-1表达水平来降低TC水平[29]。半合成FXR激动剂巴替酸治疗肥胖小鼠的实验结果显示，巴替酸可以通过改善线粒体功能和促进脂肪酸氧化来降低肾小球硬化和肾小管间质损伤的严重程度，从而减少线粒体应激和内质网应激[30]。

G蛋白偶联的胆汁酸受体TGR5是G蛋白偶联受体超家族的成员，也属于胆汁酸受体。在肾功能不全的肥胖小鼠中，TGR5激动剂INT-777可以减少尿白蛋白排泄、肾小球系膜扩张以及细胞外基质蛋白和血浆TG的积累[30]。TGR5被激活后，可通过诱导线粒体生物发生和预防脂质积累和氧化应激，进而阻止肥胖动物的肾病进展。

2.4 其他降脂药物 其他降脂药物，如CCAAT增强子结合蛋白α抑制剂可以减轻肾脏纤维化[31]；CD36拮抗剂可以减轻肾脏炎症和肾小管间质纤维化的严重程度，减缓CKD的进展[32]；SREBP-1抑制剂可减少肾脏中脂质的积累，降低纤维化和炎症的严重程度[33]。关于CKD合并高脂血症的降脂治疗，应根据患者个体情况而定[34]。

3 小结

血脂异常在CKD的发生、发展中起重要作用，其具体机制目前仍在研究中。现有研究表明，血脂异常可能通过有害脂质直接损害肾脏，或通过全身炎症反应、氧化应激反应和血管损伤间接损害肾脏[35-36]。另有研究表明，富含TG的脂蛋白分解代谢受损及脂蛋白脂肪酶活性降低，或卵磷脂-胆固醇酰基转移酶活性降低引起HDL形成受损，进而对肾脏造成损害[37-38]。对CKD患者进行降脂治疗，不仅能降低患者发生心血管疾病的风险，还能延缓CKD发展成为终末期肾脏病的进程。降脂治疗作为CKD合并高脂血症治疗中的重要部分，目前临床上应用的药物主要包括PPAR激动剂、他汀类药物、胆汁酸受体激动剂等。此外，PCSK9抑制剂等药物也具有降脂疗效，同时对肾脏也有一定的保护作用[39]。以上各种药物均能发挥降脂作用，有的还具有肾脏保护作用，临床应用时应根据患者个体情况选用。