肠系膜与克罗恩病关系的研究进展

何慧 蔡利军 施易辉 芮晓薇

炎症性肠病是一种慢性的、反复的、累及消化道的非特异性炎性疾病，其发病机制为环境因素、遗传因素与免疫因素之间相互作用，启动了难以停止的免疫反应，导致肠道黏膜的一系列病理改变，如黏膜屏障损伤、溃疡、炎性增生等。克罗恩病（Crohn's disease，CD）作为炎症性肠病常见的一种亚型，研究肠系膜在其发病过程中的意义、明确肠系膜组织的病理改变对肠道炎症发展是否有积极推动作用，对于肠系膜的靶向治疗均可能提供一个新的方向。此外，内镜检查具有一定局限性和禁忌证，而肠系膜标本的获取也较困难，因此通过CT、MRI检查观察肠系膜脂肪组织（mesenteric adipose tissue，MAT）、淋巴管等改变或手术标本的病理改变以及细胞因子的变化来评估CD活动性和预测复发，从而指导临床药物治疗及手术治疗也许是一条可行的路径。结合相关研究，本文将从肠系膜的解剖、肠系膜改变、CD的活动性评估、治疗等方面作一综述。

1 肠系膜的解剖

肠系膜现在已成为一个公认的组织器官，其解剖具有重要的生理意义[1]。肠系膜的形成：腹膜是构成腹腔的浆膜，为封闭的囊状结构，囊壁即腹膜，囊腔即腹膜腔；胚胎时期腹膜腔内脏器均在腹膜后，随着时间推移，中肠和部分后肠向前移动，逐渐被后腹膜完全包裹覆盖，进而延伸成为肠系膜。肠系膜包括小肠系膜、阑尾系膜、横结肠系膜、乙状结肠系膜等，升结肠、降结肠一般无系膜，其中最主要的是小肠系膜。不同层系膜之间有神经、血管、淋巴结、淋巴管和脂肪存在。CD通常根据位置分类，即回肠型、结肠型、回结肠型和上消化道型。肠系膜组织分布与肠道部分病变位置在解剖上相临近，因此之所以肠系膜的病变会对CD产生重要影响，这种特殊分布可能是十分重要的因素。

2 肠系膜与CD的关系

肠系膜病变与CD在解剖位置和组织学上的关系非常密切。CD病变可累及全消化道，多见于末端回肠和临近结肠，其组织学特点为：纵行溃疡，可深达黏膜下层甚至肌层；非干酪样肉芽肿，可发生在肠壁各层和局部淋巴结；全壁性炎症反应改变，伴固有膜底部和黏膜下层淋巴细胞聚集、黏膜下层增宽、淋巴管扩张及神经节炎。Coffey等[2]发现在CD疾病进程中，黏膜和肠系膜病变呈地形性耦合，黏膜溃疡总是局限于肠系膜边缘。另外，受影响的肠道和邻近的肠系膜异常的严重程度之间存在相关性。在肠系膜过渡区，肠系膜由正常变为异常，肠道黏膜的变化与肠系膜的变化同时发生。就组织体积而言，最大的肠系膜区域是回结肠区域，而CD最常见的类型是回肠型和结肠型，可用肠系膜特性来解释。

肠系膜中包含丰富的脂肪组织、淋巴管等结构，而越来越多的证据表明，这些均与CD的炎症活动关系密切[3]。CD是一种慢性跨壁和全身性疾病，由肠道黏膜炎症反应进展导致全消化道病变的假说可能无法解释CD的全部发病机制，目前致病途径理论主要基于“由外到内”的模式，即先是肠道病变、黏膜及黏膜下病变、肌层病变，最后是肠系膜异常和肠外表现。肠系膜的异常改变也会影响肠道炎症的发展，这种双向的影响模式可能更符合实际，肠系膜的病变可能比想象中要发生的更早，即肠系膜病变对CD的发展起到促进作用[1-2]。

2.1 MAT改变 CD的标志性特征是匍匐脂肪，也称为蠕动脂肪或爬行脂肪[4]。CD手术患者可见到MAT明显增生和肠系膜增厚的特征，但与肥胖患者比较，CD患者肠系膜脂肪细胞的体积明显缩小，主要表现为增生，而CD非手术患者借助影像学检查可观察到肠壁外脂肪的堆积[5]。MAT不仅具有内分泌作用，也有免疫作用。活化的脂肪组织与分泌多种免疫调节性脂肪因子的脂肪细胞组成一个复杂的炎症网络，从而形成局部免疫应答。来源于MAT的细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）、趋化因子（趋化因子配体-2、单核细胞趋化蛋白-1）、补体（补体-1q、补体-3a）、模式识别受体（Toll样受体、核苷酸结合寡聚化结构域蛋白-1、核苷酸结合寡聚化结构域蛋白-2）、脂肪因子（瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素）在血清或组织中的高表达可通过诱导和激活炎症信号通路，直接或间接发挥促炎作用[6-9]。有学者根据乳糜泻患者肠系膜组织样本中含有更多的脂肪细胞来源的趋化因子而提出一种机制：肠系膜脂肪细胞在炎症刺激下产生关键的趋化因子可影响三级淋巴器官（tertiary lymphoid organ，TLO）的形成[10]。慢性炎症是TLO新生的常见促进因素，由于TLO带有大量免疫细胞，因此其可能启动局部免疫反应并最终影响疾病的进程[11]。Liu等[12]发现脂肪细胞中脂肪酸去饱和酶2的低表达与CD患者的慢性炎症呈正相关。脂肪酸去饱和酶2的高表达可伴有促炎性巨噬细胞浸润的显著减少和炎症细胞因子或脂肪因子的表达减弱。组织病理学和分子层面的异常表现均表明MAT与炎症发展密切相关。近期有研究表明CD患者肠道菌群向MAT的易位可能促进了蠕动脂肪的形成，蠕动脂肪初始可能起到对正常肠道组织的保护作用，但其无限制的增生则产生促炎作用[13]。爬行脂肪位于浆膜和固有肌之间，除免疫细胞外，脂肪细胞本身对邻近的细胞和组织可能产生重要影响。来源肠系膜脂肪细胞的弹性蛋白mRNA表达与结肠纤维化因子的mRNA表达呈正相关，肠道狭窄的CD患者中脂肪细胞的弹性蛋白和血清弹性蛋白表达均显著增加，故弹性蛋白水平可能有助于识别CD肠道狭窄[14]。蠕动脂肪对人肠肌细胞增生有一定促进作用，影响CD的狭窄形成[15]。

2.2 肠系膜淋巴管变化 CD累及的病变肠道可发生淋巴性水肿，在肠道各层均可见临近血管的异位淋巴细胞集落，是CD病变的另一特征[16]。淋巴细胞和肉芽肿性淋巴管炎是CD在病理学意义上的根本改变，其中淋巴管炎可能是造成CD的主要病因。在肠炎中经常可以观察到淋巴管生成、淋巴管扩张和淋巴管引流减少，这可能与淋巴细胞、组织细胞和巨噬细胞的高度聚集致区域淋巴管阻塞有关[17-18]。研究显示，肠系膜淋巴结中存在肉芽肿而肠道本身不存在肉芽肿是回肠结肠切除术CD患者复发的独立危险因素[19]。亦有研究提示，肠系膜肉芽肿的存在影响CD患者手术后的复发，肠系膜肉芽肿可能与手术复发风险增加相关[20]，而淋巴管可能参与原发性CD病变中的肉芽肿性炎症[21]。一项对34例CD患者结肠和回肠组织的研究发现53%标本中的肉芽肿阻塞了肠各层的淋巴管，44%标本中有扩张的淋巴管完全被淋巴细胞堵塞[22]。因此CD患者淋巴管扩张和黏膜下水肿可能是由淋巴管阻塞造成淋巴引流不良进而造成的炎性浸润增加和慢性肠炎所致的。在炎症性肠病小鼠模型中发现抑制血管内皮生长因子-C（VEGF-C）受体可加重结肠炎症，而由抗体介导的VEGF-C传递到发炎的结肠组织，可通过扩大淋巴管网络、降低免疫细胞密度、降低发炎结肠中炎症细胞因子的表达，从而改善结肠炎症[23]。CD患者淋巴管分布与肠系膜解剖位置临近，淋巴管可能将活化的炎性细胞排入肠系膜淋巴结并将渗出的液体从间质组织输送到循环血液中，这在炎症的消退中起到重要作用[24]。淋巴管形态异常和破裂导致的淋巴因子泄露可刺激脂肪组织增生，造成MAT肥大，并引发免疫反应[25]。近端肠系膜淋巴管密度增加除了与疾病行为、肠壁厚度以及肠肉芽肿和蠕动脂肪的存在相关外，还可以预示CD患者术后的早期临床复发[26]。

3 CD活动性评估

CD诊断的金标准是肠镜及组织活检[27]，但该病易复发，常规内镜检查耗时耗力，活检具有一定的禁忌证和并发症。而在血清学和影像学上对CD进行活动性评估操作便捷、费用相对较低，还可避免因内镜检查所致的侵袭性损伤，减轻患者痛苦。

3.1 血清标志物评估 CRP是全身炎症反应的指标，CD活动期时MAT是CRP的重要来源，CRP升高可提示CD的疾病活动度高，但是需鉴别其他感染性疾病。钙卫蛋白是一种钙结合蛋白，是中性粒细胞的主要胞质蛋白之一，由于钙卫蛋白在粪便中是稳定存在的，因此其可以作为中性粒细胞浸润胃肠道组织从而导致肠道炎症的标志[28-30]。MAT分泌的脂肪因子异常表达也在一定程度上可反应炎症的严重程度[7]。

3.2 影像学评估 CT和MRI也是消化道疾病的有效检查方式，其无侵袭性损伤，不仅可评估腔内肠道病变情况，也可评估腔外肠系膜病变情况[31]。CD患者肠系膜影像学表现为：血管增生（梳征）、淋巴管增生和脂肪密度增大[32]。CD缓解期，肠系膜的影像学改变可以预测肠道溃疡的存在，具有较高的灵敏度和特异度。内脏脂肪与术后CD的复发高度相关，较高的内脏脂肪值和较高的肠系膜脂肪指数值均可预测CD更严重的内镜下病变，提升了CD患者术后6个月内的内镜复发风险[33]。一项回顾性研究发现小肠MRI检查有助于进行风险分层，从而确定患有CD相关疾病并发症风险的患者[34]。动态对比增强MRI和扩散加权成像，通过提供微循环信息反映肠壁的灌注和通透性，随着疾病活动进展CD患者发炎的末端回肠可表现出血液灌注的增加和水扩散的受限，两者结合使用可用于评估CD活动性[35]。CT和MRI在CD诊断和治疗随访中有不可替代的地位和价值，通过影像学检查发现肠系膜的异常改变可以在一定程度上预测CD的活动性复发。

4 CD的治疗

CD的药物治疗主要使用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等。辅助治疗有肠内营养和益生菌，可调节肠道菌群、改善肠道免疫功能、缓解肠黏膜炎症。16.3%、33.3%、46.6%的CD患者在初次确诊后的1、5、10年内需要手术，因此手术治疗也是CD患者不可缺少的治疗方法[36]。

5 小结

CD是一种有终身复发倾向的炎症性肠病，虽其发病机制至今仍不明确，但不可否认的是肠系膜在其发病过程中扮演了一个重要角色。肠系膜的脂肪组织、淋巴管、神经、血管等改变均促进了炎症的进展[3]。蠕动脂肪、淋巴管密度增加与CD手术后复发相关，可见在影像学上观察肠系膜和肠腔内变化预测CD活动性复发具有可行性。影像学检查虽在很大程度上可以明确肠系膜的异常改变，但对肠系膜细微结构的定位和定量不够准确。在CD的诊断和疾病严重程度角度，可以在排除其他感染和非感染疾病的基础上通过肠系膜的病理变化来评估病情的轻重；而在治疗手段角度，目前以肠系膜为靶点的唯一治疗方法是外科手术。目前已知肠系膜与CD的发病相关，但肠系膜在CD发病时如何确切地参与整个发病过程的具体机制仍需继续深入研究。未来，在传统药物治疗或手术治疗效果不佳的情况下，通过肠系膜的治疗包括药物或手术治疗从而改善患者肠道免疫功能、缓解肠道黏膜炎症，不失为一个好的治疗方向。