系统性红斑狼疮伴抑郁的共病机制及治疗关系研究进展

李婷 陶明

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种累及多脏器、多系统的自身免疫性疾病。Persson等[1]早在20世纪就提出SLE患者比其他疾病导致的皮肤、关节、肾脏等病变患者，更易对日常生活中的应激性事件作出反应。最近一项Meta分析显示SLE患者中抑郁患病率达35.0%[2]。SLE伴抑郁的相关症状主要有睡眠障碍、易疲倦、无助感、兴趣丧失、易激惹等[3]；病因尚不明确，目前主要认为与社会心理因素（低发病年龄、经济压力大、外在形象改变、受教育程度低、社会家庭关系差等）和疾病本身特征（如病程长、病情反复、激素用量大、躯体症状等）有关。关于疾病活动性与抑郁发生的关系目前存在争议。霍月红等[3]和Knight等[4]认为抑郁与疾病活动度增加相关，但Huang等[5]却得出相反的结论，这可能是由于受到横断面研究的限制且未考虑混杂因素影响导致的。另有研究表明，遗传基因、抗核糖体P蛋白抗体、大脑区域灌注不足、补体系统的激活、自身抗体介导的神经毒性等与SLE伴抑郁的发生相关[6-7]，这对于探索SLE患者抑郁预防与治疗的新方法具有重要意义。SLE可以促进抑郁的发生，抑郁也同样会增加SLE发生的风险。Roberts等[8]通过多年随访发现，有抑郁症病史的妇女患SLE的风险明显增加。Alsowaida等[9]发现合并抑郁会降低服药依从性，由此导致SLE病情加重。因此，本文从SLE伴抑郁的共病机制及两者治疗的互相影响等方面作一综述，为临床诊治提供参考。

1 SLE伴抑郁的共病机制

SLE伴抑郁的共病机制主要与5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）、糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor,GR）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）、炎症及免疫机制有关。

1.1 5-HT 抑郁症与神经递质存在密切联系，其中抑郁症患者5-HT水平明显下降。研究发现，SLE患者存在5-HT 1A受体基因启动子区低甲基化，导致受体过度表达、5-HT水平升高[10]。5-HT作为一种炎性介质，可以促进毛细血管扩张，增加血管通透性，可能是SLE发病机制之一。

1.2 GR 抑郁症患者长期处于应激状态，下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal axis，HPA）轴功能亢进，糖皮质激素（glucocorticoid,GC）水平持续升高[11]。这是抑郁症典型的病理生理改变，GR在抑制HPA轴过度激活的过程中起重要调节作用[12]。抑郁症患者存在GR水平下调，导致GC无法完成由GR介导的HPA轴负反馈调节，又进一步增加了GC分泌，形成恶性循环[13]。GC在GR的介导下，可以使淋巴细胞中CD4+/CD8+下降，B细胞抗体减少，使基因的转录受到抑制，淋巴细胞活性下降，细胞因子释放减少，抑制机体免疫反应的发生。如果GR表达水平降低，抗原刺激后免疫亢进，就会导致自身免疫性疾病的发生。目前GC治疗是SLE的主要治疗方法，但一些患者对大剂量GC治疗反应很差，甚至无反应，称为GC抵抗。关艳春等[14]证实SLE患者GR的α信使RNA低表达，且与GC抵抗密切相关。由此可知，SLE和抑郁症患者都存在GR水平的下调，其中GC抵抗与GR低表达密切相关。

1.3 BDNF BDNF是一种属于神经营养蛋白家族的蛋白质，在调节信使RNA的转录和转运、促进神经元生长和分化中具有重要作用。抑郁症的发生与海马及前额皮质中低水平的BDNF有关，其病理生理机制主要是神经可塑性的损伤。BDNF与多种神经精神疾病的发病机制有关，但涉及SLE的研究很少，少量研究报道了BDNF参与SLE的发病机制。Tian等[15]研究证实SLE患者血清BDNF水平较健康对照组明显下降，且有狼疮性肾炎、神经精神症状的SLE患者BDNF水平存在更显著的降低，活动性比非活动性SLE患者的BDNF水平明显降低。Tamashiro等[16]观察到SLE患者血清BDNF水平升高，且随着SLE活动的控制、精神症状的改善而增加。Zheng等[17]对208例SLE患者进行研究发现，稳定期SLE患者血清BDNF水平明显高于健康对照组。针对上述研究结果的差异，田百玲等[18]观察到血清标本在解冻过后再次测量BDNF水平会发现明显降低，所以推测BDNF的稳定性较差。因此随着样本的长期保存，BDNF蛋白极有可能发生降解，导致健康对照组血清BDNF水平偏低。田百玲等也认同SLE患者血清BDNF水平低于健康对照组的观点。因此，笔者认为SLE和抑郁患者BDNF水平均明显下降。

1.4 炎症及免疫机制 抑郁症患者GC升高，进而抑制炎症所需的细胞因子产生，以免疫抑制的方式作用于免疫细胞。然而，在抑郁发作的情况下，免疫抑制作用不足以减少与抑郁相关的炎症反应，这可能是由于免疫细胞类固醇抗性减弱或下丘脑对这些细胞分泌的促炎细胞因子敏感性阈值降低[19]。抑郁症患者血清中促炎性细胞因子水平升高，主要是IL-1、IL-6、IFN-γ和TNF-α。炎症反应会影响神经系统、免疫系统和内分泌系统，改变情绪调节相关大脑区域的功能和结构，直接或间接诱发抑郁症状[20]。

SLE患者免疫功能亢进导致自身抗体过量产生，进而引起免疫复合物沉积及炎症细胞因子释放。炎症细胞因子主要由免疫细胞产生，在体内释放后又可以反过来作用于各种免疫细胞。目前研究认为SLE主要是由Th2细胞介导的疾病。SLE患者Th2型细胞因子IL-6、IL-13水平明显升高，且升高程度与SLE疾病活动度相关。除Th2细胞介导的细胞因子水平变化外，SLE患者还存在Th1诱导产生的细胞因子水平升高，包括 IL-12、TNF-α、IFN-γ。综上所述，SLE 和抑郁患者均存在炎症细胞因子水平升高和免疫功能失衡。

2 抑郁症治疗对SLE的影响

2.1 心理治疗 研究表明，超过一半的SLE患者服药依从性较差，约33%的患者在服药5年后中止治疗，而不依从的主要因素是抑郁[21]。SLE伴抑郁患者接受抗抑郁药治疗仅7%，说明患者对抑郁症的认识不足。因此，加强心理社会干预、指导应对方式、调节健康情绪等有利于提高患者依从性，促进其身心康复。目前临床常见的心理治疗有认知行为疗法、人际心理治疗、家庭治疗等。研究发现，认知行为疗法能在改善焦虑、抑郁的同时，缓解患者疲劳、疼痛等躯体症状[22]。其他心理治疗方法如支持性心理治疗、正念减压疗法、简明团体心理治疗等也能改善患者抑郁症状，减轻SLE症状[23-24]。然而，也有学者认为心理干预并不能降低疾病活动度[25]。笔者认为心理治疗是治疗SLE伴抑郁的重要辅助选择，相较于药物治疗更能被患者所接受。

2.2 药物治疗 抗抑郁药如选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI）、5-HT 及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRI）等均通过增加突触间隙5-HT水平来改善抑郁症状。5-HT水平升高是SLE疾病的机制之一，因此对SLE伴抑郁患者进行抗抑郁治疗可能通过增加5-HT水平而加重SLE病情，但事实上抗抑郁药可以通过其他机制改善SLE症状。Boulle等[26]通过对GR-i小鼠（一种缺少GR诱导HPA轴负反馈调节的转基因小鼠模型）使用新型抗抑郁药阿戈美拉汀，发现能逆转GR-i小鼠海马细胞增殖缺陷，某些信使RNA可塑性标记发生改变，神经可塑性增强且有利于海马功能恢复正常。SLE和GC抵抗患者与抑郁症患者一样，均存在GR水平下调，而抗抑郁药可以上调GR水平，不仅有利于改善抑郁症状，也可能起到缓解SLE病情、改善GC抵抗的作用。此外，抗抑郁药物干预后，患者海马及前额皮质中BDNF水平明显回升。有文献报道重性抑郁患者抑郁症状严重程度与血清BDNF水平呈正相关，经抗抑郁药治疗后血清BDNF水平明显升高[27]。抗抑郁药还能通过抗炎及免疫抑制作用改善SLE病情。动物实验证实，SSRI和三环类抗抑郁药能减轻类风湿性关节炎、炎症性肠病的临床症状，缩短小鼠自身免疫性脑脊髓炎、大鼠类风湿性关节炎的病程[28]；氟西汀、文拉法辛和莫洛贝胺可抑制小鼠体液免疫和细胞免疫，并减少巨噬细胞促炎介质的释放和抗原呈递标记的表达[29]。此外，一些抗抑郁药也用作辅助镇痛剂，可能改善SLE的一些躯体症状（如疼痛等），但需要进一步研究证实。

研究表明，一些中药（如乌灵胶囊等）也能提高补体、去甲肾上腺素和5-HT水平，降低IL水平，减轻SLE疾病活动度[30]。

2.3 物理治疗 研究表明，单次无抽搐电休克治疗会使患者产生急性炎症反应，出现细胞因子水平升高，进而诱导免疫反应；但伴随着治疗次数的增加，细胞因子水平会逐渐正常化，进而纠正免疫失衡，这对SLE的转归可能有益[31]。卒中后抑郁患者经低频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）联合药物治疗后，情绪障碍得到明显改善，同时免疫功能得到调节，全身炎症反应降低[32]。目前针对SLE伴抑郁患者rTMS治疗研究较少，关于rTMS治疗能否改善免疫功能从而改善SLE症状有待进一步研究明确。

2.4 运动疗法 体育锻炼可以通过影响促炎性细胞因子释放来促进神经传递通路的改变，从而改善抑郁症状。一项Meta分析结果显示，SLE患者经治疗性锻炼后疲劳、抑郁等得到明显改善[33]。Perandini等[34]研究发现有氧运动能减轻SLE患者的炎症反应，起到免疫调节的作用。

3 SLE治疗对抑郁的影响

3.1 激素治疗 激素是治疗SLE最常用的方式，因疾病的特殊性，需要长期反复甚至高剂量使用，但激素相关精神神经副反应并不少见。有研究指出，短期激素治疗导致抑郁症发生率为10%，而长期治疗最终有50%的患者被诊断为抑郁障碍[35]。激素引起抑郁的机制可能与HPA轴功能失衡有关。

3.2 免疫抑制剂治疗 免疫抑制剂也是治疗SLE的常用药物。针对抑郁的免疫失调机制，一些免疫抑制剂也逐渐被证实具有抗抑郁作用。研究表明，免疫抑制剂雷帕霉素能起到类似于抗抑郁药的作用，有助于缓解抑郁症状[36]；乌司奴单抗可改善银屑病患者焦虑、抑郁症状[37]。

3.3 非甾体抗炎药治疗 SLE治疗中也会用到非甾体抗炎药，其能抑制COX途径，抑制前列腺素E2合成，降低炎症细胞因子水平，调节HPA轴的失调，进而产生抗抑郁作用[38]。

4 小结

SLE与抑郁存在共同的发病机制，如GR、BDNF水平下调，免疫功能紊乱等。目前临床医生和患者对SLE伴抑郁的精神症状不够重视，临床上接受治疗者往往较少。在治疗方面，心理、药物、物理及运动疗法均能在改善抑郁的同时缓解SLE症状，其中抗抑郁药物治疗可能对激素抵抗的SLE患者有所帮助；但激素治疗SLE不可避免会加重抑郁的发生，研究新的替代疗法可能减少或避免激素的使用；免疫抑制剂和非甾体抗炎药治疗对SLE和抑郁的转归都有益处，可能作为SLE伴抑郁的推荐治疗方案。