直肠癌侧方淋巴结清扫的进展与争议

朱玉萍 蔡奕波

侧方淋巴结转移是中低位直肠癌重要的转移方式，也是引起术后局部复发的重要原因之一。关于中低位直肠癌侧方淋巴结清扫（lateral pelvic lymph node dissection，LPLND），东西方国家报道差异较大，主要与中低位直肠癌解剖划分、清扫范围与指征、患者肥胖程度及清扫难度、术前新辅助放化疗、是否行整块清扫等因素有关[1]。本文就LPLND的临床实践和侧方淋巴结转移的预测,以及新辅助放化疗所起的作用等方面作一述评。

1 LPLND在中低位直肠癌的临床实践：东西方之争

1.1 LPLND范围 早在20世纪70年代，日本就已经将LPLND作为中低位直肠癌的标准术式并广泛开展。其发布的结直肠癌治疗指南认为，对于肿瘤位于腹膜反折以下且处于T3～4的局部进展期下段直肠癌，应常规行LPLND[2]。但是目前大量研究结果显示，直肠癌侧方淋巴结转移主要出现在髂内淋巴结和闭孔淋巴结，髂外淋巴结和髂总淋巴结相对罕见[3]。Kanemitsu等[4]研究发现，对于存在髂外淋巴结、髂总淋巴结转移的患者，LPLND无法带来生存获益，反而增加术后并发症发生率。因此，国内专家共识建议LPLND范围应为转移率最高的髂内淋巴结和闭孔淋巴结。在LPLND过程中，应注意保留并保护输尿管、盆腔神经丛和闭孔神经等重要解剖结构[5]。

1.2 LPLND的西方学者观点 西方学者曾开展过一系列LPLND相关的临床研究，但是发现常规行LPLND并不能改善局部进展期直肠癌患者的长期预后，同时还增加排尿和性功能相关并发症发生率。自Heald教授首先提出直肠癌手术的全直肠系膜切除（total mesorectal excision,TME）概念以来[6]，直肠癌的局部复发率显著下降，5年局部复发率由13.5%～25%降至5%[7]。由于TME手术带来明显的生存改善及其对于盆腔自主神经的完好保留，使得其迅速成为直肠癌外科治疗的标准术式。TME的推广应用使得LPLND的临床实践更加受到争议。西方学者认为侧方淋巴结转移已属于远处转移，且发生率较低，仅为1.9%[8-9]。LPLND并不能达到根治效果，同时还会带来较为严重的泌尿生殖系统相关并发症。一项Meta分析结果显示，与传统直肠癌手术相比，LPLND并不能改善患者5年总生存率和无病生存率，同时还将提高术后排尿和性功能障碍的发生率[10]。LPLND逐渐被西方学者所摒弃，除了其手术操作难度较高、并发症较多等因素外，最主要的是西方学者普遍认为术前新辅助放化疗已可以较好地预防侧方淋巴结转移，控制局部复发。一项随机对照试验结果显示，术前新辅助放化疗结合TME手术可以获得出色的肿瘤局部控制效果，2年局部复发率仅2.4%[11]。然而，Watanabe等[12]比较了TME+LPLND组、新辅助放化疗+TME组之间的5年无病存活率，发现差异无统计学意义（P＞0.05）。根据这些循证医学证据，新辅助放化疗联合TME手术已成为目前西方国家应对进展期直肠癌的标准治疗模式。美国国家综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会等指南不推荐常规行LPLND，而是建议对于在实施新辅助放化疗后，影像学检查仍发现侧方淋巴结肿大且怀疑转移者行LPLND。

1.3 LPLND的日本学者观点 相比于西方国家，日本将侧方淋巴结归为区域淋巴结，认为应积极清扫侧方淋巴结以实现手术的根治性，而LPLND也成为低位直肠癌的标准手术方式。为了更好地探究预防性LPLND的临床意义，日本开展了首个关于LPLND的多中心临床研究（JCOG0212），旨在探讨直肠系膜切除（mesorectal excision,ME）是否非劣效于ME+预防性LPLND。该研究结果显示5年无复发存活率分别为73.3%、73.4%（HR=1.07，95%CI：0.84～1.36），95%CI的上限超过了研究预先设定的非劣效界值1.34，未能证明ME非劣效于ME+预防性LPLND[13]。此外，该研究还发现 LPLND可以显著降低局部复发率（12.6%比7.4%），尤其是盆腔侧壁复发率（6.5%比1.1%）。基于这些研究结果，对于肿瘤下界位于腹膜返折以下T3～4期直肠癌患者，日本的结直肠癌治疗指南仍推荐应常规行LPLND[2]。

1.4 LPLND的国内学者观点 我国关于LPLND的临床研究起步较晚。部分研究结果显示，LPLND可以降低局部复发率，但是并发症增加明显，会影响患者的生存质量[14]。需要注意的是，这些研究包含了预防性和治疗性LPLND，因此无法评价预防性LPLND确切的临床意义。总体而言，国内学者观点与西方学者观点较为接近，并不推荐行预防性LPLND，而是建议对于侧方淋巴结疑似转移的进展期直肠癌患者采取新辅助放化疗联合选择性LPLND的治疗策略[5]。

1.5 新技术用于LPLND的探索

1.5.1 手术方式的选择 随着微创外科的逐步发展，腹腔镜手术已替代开腹手术成为结直肠外科的主流手术方式。LPLND是一项对术野暴露要求较高的手术操作，开腹清扫往往存在手术创伤大、术中出血较多、无法完整清扫等问题。相比于开腹术式，腹腔镜LPLND虽然手术时间较长，但是其具有手术切口小、术中出血及输血少等特点，而两者的术后并发症及长期预后并无明显差异[15]。机器人LPLND首先由Park等[16]提出。随后有研究发现，相比于开腹术式，机器人LPLND在术中出血及围术期并发症方面更具优势，机器人手术可以降低切口感染、肠梗阻、吻合口瘘及术后排尿功能障碍等并发症发生率；同时，机器人辅助LPLND可以降低 5年局部复发率（1.4%比 9.1%，P＜0.05）[17]。与腹腔镜手术相比，机器人LPLND在减少术中出血、降低术后排尿功能障碍发生率等方面具有优势，且安全性及患者长期预后相似[15]。

1.5.2 淋巴结示踪剂的使用 目前淋巴结示踪技术已逐渐应用于直肠癌外科治疗，以便完整清扫区域淋巴结，避免遗漏转移淋巴结而影响长期预后。淋巴结示踪剂可分为放射性核素示踪剂和活性蓝染料两大类，临床上较为常用的有蓝染料、纳米碳、吲哚菁绿等。国内学者发现腹腔镜LPLND术中使用吲哚菁绿标记淋巴结，可以减少术中出血，同时增加检出淋巴结数目，但是吲哚菁绿并不能提高侧方淋巴结的阳性率[18]。目前对于淋巴示踪剂的使用仍处于探索阶段，共识也建议对侧方淋巴结示踪剂开展进一步研究，明确其安全性和有效性[5]。

2 侧方淋巴结转移的预测和判断

2.1 侧方淋巴结转移相关临床病理高危因素 选择性LPLND是目前国内学者较为认同的针对侧方淋巴结转移的外科处理策略，但是如何选择合适的患者接受LPLND仍存在较大争议。目前研究表明，与侧方淋巴结转移相关的临床病理高危因素主要有低位直肠癌、女性患者、肿瘤直径＞4 cm、局部进展期（cT3～4）、低分化腺癌、淋巴管侵犯、系膜内淋巴结转移等[19]。但是基于这些临床病理因素，尚未形成能有效预测侧方淋巴结转移的临床模型。因此，目前临床上判断侧方淋巴结是否发生转移仍主要借助于影像学检查。

2.2 影像学预测侧方淋巴结转移 由于缺乏术前的病理学证据，影像学检查是目前判断侧方淋巴结是否转移的主要术前诊断方法。临床上用于评估侧方淋巴结的常见影像学检查包括盆腔增强CT、高分辨率MRI、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography,PET）-CT 等。

2.2.1 高分辨率MRI判断侧方淋巴结转移的标准 作为临床判断侧方淋巴结转移的最为常用的影像学检查手段，盆腔增强CT和MRI被证明具有较高的灵敏度及特异度[19]。随着高分辨率MRI的逐渐普及，MRI弥散加权成像结合薄层成像技术可以将术前预测淋巴结转移的准确度提高至0.85[20]。考虑到MRI较增强CT具有更好的灵敏度，国内共识推荐将高分辨率MRI作为临床判断侧方淋巴结转移的首选检查手段。

目前MRI判断侧方淋巴结转移常用的参考指标包括淋巴结的大小、形态、数目以及内部信号等。其中最为常用的参数是淋巴结短轴直径，但是目前对于短轴直径最佳阈值仍有较大争议。日本多项临床研究推荐10 mm作为诊断侧方淋巴结转移的诊断标准，而JCOG0212研究将短径＜10 mm作为侧方淋巴结未转移的判断标准[13]。但是部分研究者认为10 mm作为截断值将降低MRI检查的灵敏度。Ishida等[21]通过病理学测量法认为预测侧方淋巴结转移的最佳阈值应为5.4 mm。Ogawa等[22]也建议将阈值设置为5 mm。Akiyoshi等[23]认为最佳阈值应为8 mm。根据上述循证医学证据，国内共识认为可将初诊时5～10 mm作为诊断疑似侧方淋巴结转移的界定值，建议10 mm作为诊断侧方淋巴结转移的界定值[5]。

在MRI检查中，侧方淋巴结的形态和信号是判断淋巴结是否发生转移的重要参考依据。Brown等[24]将高分辨MRI显示淋巴结信号不均匀、形态不规则作为诊断淋巴结转移的标准，发现其诊断灵敏度和特异度分别高达0.85、0.97。研究表明，高分辨MRI提示信号不均匀、淋巴结边缘不规则的影像学特征是侧方淋巴结转移的独立相关因素，这将有助于提高MRI预测侧方淋巴结转移的准确度[25]。

2.2.2 PET-CT预测侧方淋巴结转移的效能 鉴于目前形态影像学仍无法达到较高的淋巴结转移预测效能，以PET-CT为代表的功能影像学逐渐被尝试用于评估侧方淋巴结状态。一项Meta分析显示，使用PETCT预测术前淋巴结转移的灵敏度和特异度分别为0.429和 0.879[26]。Amano等[27]报道PET-CT预测侧方淋巴结转移的效能，结果显示灵敏度为0.353，而特异度高达0.982。PET-CT预测淋巴结转移的灵敏度较低是由于其空间分辨率低，无法发现体积较小的可疑淋巴结，因此国内共识不作常规推荐[5]。对于高分辨MRI上无法判断的可疑侧方淋巴结，结合PET-CT检查或许可以进一步提高侧方淋巴结转移诊断的准确度。

2.2.3 影像学判断侧方淋巴结转移的新技术 近年来，随着人工智能与医疗大数据领域的交融与发展，影像组学技术应运而生并蓬勃发展。影像组学概念最早由荷兰学者在2012年提出，其强调通过肿瘤区域的分割后提取有形影像征象和纹理特征数据，然后构建预测模型，以达到最大化辅助临床诊断的目的。目前，Huang等[28]研究发现基于结直肠癌CT图像的影像组学标签，结合临床病理特征构建的Nomogram模型可以有效预测淋巴结转移状态，C指数为0.736。但是目前影像组学的相关研究处于起步阶段，大部分研究仍停留在机器学习阶段，通过影像组学获取的标签结果仍不稳定，需要后续进一步的临床验证及简化推广。

另一方面，临床上使用针对淋巴结的特异性增强对比剂以提高影像学检查对侧方淋巴结转移的诊断能力。超微型超顺磁氧化铁颗粒（ultrasmall paramagnetic iron oxide,USPIO）可以通过在MRI-T2序列成像过程中产生特异性的信号改变，以帮助识别潜在的转移性侧方淋巴结，并且这种识别能力并不依赖于淋巴结的大小，可以帮助发现体积较小的侧方淋巴结转移。目前研究表明，USPIO-MRI可以提高直肠癌淋巴结预测的特异度和准确度[29]，但是由于其安全性及有效性未得到验证，目前仍未应用于临床。期待未来有更多有效、安全、准确的分子对比剂应用到淋巴结转移的术前诊断中，以提高影像学预测的准确度。

3 LPLND与新辅助放化疗

3.1 新辅助放化疗对于侧方淋巴结转移的疗效 对于侧方淋巴结转移患者，新辅助放化疗能否获得有效的局部控制和长期的生存获益，目前仍有待商榷。Kusters等[30]研究发现，术前新辅助放疗+TME组与TME+LPLND组具有相似的5年局部复发率（5.8%比6.9%），且均优于单纯TME手术组（12.1%）。另一项研究表明，虽然TME+术后辅助放化疗组与TME+LPLND组患者之间总生存率和无病生存率相似，但TME+LPLND组具有更高的局部复发率（16.7%比7.5%，P＜0.05）[31]。鉴于术前新辅助放化疗所带来的良好局部复发控制，西方学者普遍认为术前新辅助放化疗可以达到与LPLND相似的局部控制与预后效果，因此不建议常规行LPLND。

3.2 新辅助放化疗联合选择性LPLND的临床实践 值得注意的是，中低位直肠癌患者接受新辅助放化疗后，仍存在侧方淋巴结转移或复发的风险。一项Meta分析结果显示，直肠癌患者在接受术前新辅助治疗后，侧方淋巴阳性率仍高达21.9%～61.6%[32]。而Ishihara等[33]报道侧方淋巴阳性率仅为8.1%（18/222）。上述差异可能与患者的影像学选择标准不同有关。最近一项纳入1 216例局部进展中低位直肠癌患者的全球多中心研究发现，尽管患者在接受术前新辅助放化疗+TME治疗模式后出现了侧方淋巴结的影像学退缩，但是侧方淋巴结病理阳性率并未显著下降；但对于完全消退者，侧方淋巴结阳性率存在下降趋势（12.5%比34.2%）[34]。该研究建议对于治疗前MRI检查提示侧方淋巴结短径≥7 mm的患者，可以考虑在术前新辅助放化疗联合TME手术基础上再行LPLND，以降低侧方复发的风险（5.7%比19.5%，P＜0.05）。因此，目前国内较多学者建议应在术前新辅助放化疗和TME手术的基础上进行选择性LPLND，即通过术前治疗后再次MRI评估侧方淋巴结，对于仍可疑阳性的患者应建议行单侧LPLND，以达到降低局部侧方复发率的目的[5]。目前，选择性LPLND的治疗理念已获得多数国内外学者的认可，但是在临床实践中具体体现“选择性”仍较为困难，其影像学及临床特征的判定标准仍未明确，放化疗后通过高分辨MRI测量的淋巴结短径仍是目前主要参考指标。Yamaoka等[35]研究发现，直肠癌患者接受新辅助放化疗后侧方淋巴结缩小，术前预测转移的侧方淋巴结短径最佳截断值为5 mm。此外，该研究通过多因素分析发现，年轻患者、肿瘤接近肛门也是新辅助放化疗后侧方淋巴结转移的高危因素。

4 小结

综上所述，侧方淋巴结转移是引起中低位直肠癌患者局部复发，导致治疗失败的重要原因。目前仍缺乏大型随机对照试验来比较LPLND和新辅助放化疗对于侧方淋巴结转移患者的具体生存获益，如何为侧方淋巴结转移患者提供个体化的治疗模式是今后研究的重要内容。新辅助放化疗可以提高局部控制率，而对于侧方淋巴结转移者，放化疗可能无法达到根治的目的，选择性LPLND可以进一步降低术后侧方复发的风险，改善长期预后。但是如何体现“选择性”仍是LPLND临床实践中主要难点，目前仍无明确的界定标准。随着功能影像学、影像组学及淋巴结示踪剂等领域的不断深入研究，对于侧方淋巴结转移可疑的患者，相信将来可以开展更精准的选择性LPLND，实现直肠癌个体化治疗。