转移性尿路上皮癌的药物治疗研究进展

龙慧民 项卓仪

尿路上皮癌是世界范围内常见的恶性肿瘤，严重危害人类生命健康。尿路上皮癌分为膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌。据统计，超过90%的尿路上皮肿瘤起源于膀胱，8%起源于肾盂，2%起源于输尿管和尿道。以占比最多的膀胱癌为例，2018年全球新发病例54.9万例，死亡近20万例；其中我国新发病例8.2万例，死亡3.8万例[1]。转移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma,mUC）新药研发一直是难点。长期以来，以铂类药物为基础的联合全身化疗是治疗mUC的主要全身治疗手段，包括吉西他滨+顺铂（GC）方案、剂量增强型甲氨蝶呤+阿霉素+长春新碱+顺铂（ddMVAC）方案，具有一定的临床获益[2-3]。研究表明，客观缓解率（objective response rate,ORR）为40%～50%，中位总生存期（overall survival,OS）为14～15.2个月，但5年总体生存率＜10%[4-5]；如果一线化疗失败或患者不能耐受铂类化疗，二线化疗效果更不理想。近几年来，随着免疫治疗时代的全面到来，mUC的治疗发展迅速，新的免疫治疗药物和免疫联合疗法不断问世。此外，针对mUC的靶向药物和抗体偶联药物（antibody-drug conjugate,ADC）也层出不穷。本文对近年来mUC的药物治疗研究进展作一述评。

1 免疫治疗

以免疫检查点为靶点的免疫检查点抑制剂免疫治疗已成为目前mUC二线治疗的首选，且临床获益显著，安全性可控；而免疫单药是目前不耐受铂类药物化疗的mUC的一线治疗手段。目前，免疫维持治疗已逐渐成为一线铂类药物治疗稳定患者新的标准治疗方案。此外，免疫治疗联合化疗、联合ADC的相关临床实验正在不断推进中，有望提高mUC患者的生存获益。

目前在mUC中已获批临床适应证及临床试验的免疫检查点抑制剂主要是程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1,PD-1）/细胞程序性死亡-配体 1（PD-L1）抑制剂，包括国外的5种[度伐利尤单抗（I药）、纳武力尤单抗（O药）、阿特珠单抗（T药）、帕博利珠单抗（K药）、阿维单抗（B药）]和国内的2种（替雷利珠单抗、特瑞普利单抗）。

1.1 二线免疫治疗 目前国内外上述几种PD-1/PDL1抑制剂均显示mUC二线免疫单药治疗后ORR明显高于化疗，且明显延长患者生存期。

Study 1108研究是I药用于经铂类治疗失败后mUC患者的Ⅰ/Ⅱ期研究，结果显示ORR为17.8%，中位OS为18.2个月[6]。IMvigor 210（队列2）是一项探索T药二线治疗mUC的Ⅱ期研究，结果显示PD-L1阴性（IC0）患者的ORR为8%，中位OS为6.5个月，其中PD-L1中高表达（IC2/3）患者的ORR为26%，中位OS为11.4个月[7]。KEYNOTE-045临床试验对K药进行研究，结果显示266例入组患者ORR为21.1%，其中PD-L1阳性组ORR为20.3%[8]。Check-Mate 275临床试验对O药进行研究，结果显示270例入组患者ORR为20.7%，其中PD-L1阳性组ORR为25.8%[9]。JAVELIN临床试验对B药进行研究，结果显示249例入组患者ORR为17%，其中PD-L1阳性组ORR为24%[10]。在以往二线全身化疗中，ORR普遍为12%左右。基于以上结果，FDA加速批准了以上5种药物用于mUC的二线治疗。但上市后的Ⅲ期DANUBE验证性试验显示I药+Tremelimumab未能延长初治的mUC患者生存期[11]。因此，2021年2月23日阿斯利康与FDA协商宣布自愿撤回I药二线治疗mUC的适应证。2017年，T药的两项验证性试验IMvigor 211（二线）和 IMvigor 130（一线）相继宣告失败。IMvigor 211研究显示，在PD-L1高表达（IC2/3）患者中，相较于化疗，T药未能改善mUC患者的OS[12]。2021年3月8日，罗氏公司与FDA协商宣布撤回T药二线治疗mUC的适应证。因此，目前国外只有O药、K药和B药具有二线治疗mUC的适应证。关于替雷利珠单抗的BGB-A317-204临床试验显示，113例PD-L1高表达患者ORR为23.1%[13]。关于特瑞普利单抗的POLARIS-03临床试验显示，151例入组患者ORR为25.8%，其中PD-L1阳性组ORR高达41.7%[14]。以上几种单药治疗mUC的中位OS最低为T药（7.9个月），最高为特瑞普利单抗（14.4个月），传统二线化疗的中位OS在7个月左右。基于临床试验结果，替雷利珠单抗、特瑞普利单抗分别于2020、2021年在国内获批用于既往接受系统治疗失败或不可耐受的mUC患者。目前，免疫单药治疗已成为mUC的标准二线治疗方案。

虽然mUC二线免疫治疗明显延长了患者OS，且成为mUC的标准二线治疗方案，但目前免疫单药治疗的ORR有限，因此目前还在进行mUC二线免疫联合治疗的临床试验。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology,ASCO）会议报道了T药联合卡博替尼二线治疗mUC的COSMIC-021临床试验结果，30例入组患者ORR为27%，中位无进展生存期（progress free survival,PFS）为5.4个月，中位OS未达到，3级及以上的治疗相关不良反应发生率为57%[15]。由于K药安全性相对较好，故其与多种药物进行了二线免疫联合治疗的临床试验。其中K药与雷莫芦单抗二线联合治疗24例患者的ORR为13%，中位PFS为1.9个月，中位OS为6.4个月，3级及以上的治疗相关不良反应发生率为25%[16]。2019年ASCO会议报道了K药联合成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor,FGFR）3靶向抗体Vofatamab的临床试验，结果显示38例患者的ORR为36%，3级及以上的治疗相关不良反应发生率为27.8%[17]。2020年ASCO会议报道K药联合白蛋白紫杉醇的PEANUT临床试验，结果显示65例患者ORR为47.7%，明显优于免疫单药；3级及以上的治疗相关不良反应发生率为30.7%[18]。2018年ASCO会议报道了一项小规模的非安慰剂对照研究[19]，比较了K药联合多西他赛（9例）与K药联合吉西他滨（11例）在二线治疗mUC中的效果，初步结果显示整体患者的ORR为45%，中位PFS为7个月，3级及以上的治疗相关不良反应发生率＞40%；其中联合多西他赛组中位PFS为13个月，联合吉西他滨组为5.9个月。以上二线免疫联合治疗的初步结果提示免疫联合治疗有望成为未来的二线治疗趋势，将进一步提高患者生存获益。

1.2 一线免疫治疗 目前mUC一线治疗主要方案仍为化疗，但是部分患者存在不耐受化疗的情况且大部分患者约在9个月内出现疾病进展。2017年4月，FDA批准T药上市，用于治疗不适合进行含铂类化疗的mUC一线治疗。该批准基于单组无对照Ⅱ期T药的IMivgor 210研究结果[7]。该研究队列纳入119例初治但不适合铂类方案化疗的mUC患者进行T药的单药治疗，结果显示整体患者的ORR为23%，中位OS为15.9个月；而既往一线化疗的中位OS为9.8～15个月。另外一项关于Ⅱ期K药的KEYNOTE-052研究纳入370例患者，其中联合阳性分数（combined positive score,CPS）≥10%的患者中位OS高达18.5个月，远高于CPS＜10%患者的9.7个月[20]。基于以上两项研究结果，K药、T药被FDA加速批准用于不耐受铂类药物化疗的mUC一线治疗[21]。虽然T药、K药在随后一线免疫联合化疗治疗mUC的Ⅲ期临床研究中失利（IMvigor 130研究[22]、KEYNOTE-361研究[23]），但FDA通过肿瘤药物咨询委员会三日会议仍决定支持保留T药、K药加速批准适应证，主要基于T药超长的缓解持续时间（duration of remission,DOR；IMvigor 210研究显示中位DOR为59.1个月）以及不能耐受铂类药物患者一线治疗的药物缺乏。

此外，免疫联合化疗成为近年来一线治疗mUC临床研究的新方向，主要包括IMvigor 130、KEYNOTE-361、DANUBE、CheckMate-901等4项大型临床Ⅲ期研究。IMvigor 130研究是一项T药联合化疗用于局部晚期或mUC一线治疗的随机、对照、多中心的Ⅲ期临床研究，包括T药联合吉西他滨+铂类化疗、T药单药、吉西他滨+铂类化疗。2019年欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology,ESMO）会议上报道IMvigor 130研究结果达到主要终点，结果显示化疗联合T药组与联合安慰剂组中位PFS分别为8.2、6.3个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；初次中期分析两组中位OS分别为 16.0、13.4个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；化疗联合T药组耐受性良好，其安全性与T药单药一致[24]。该研究初步结果显示，化疗联合T药可作为未经治疗的mUC患者新的治疗方案。2021年美国癌症研究协会报道了IMvigor 130研究的探索性亚组分析结果，初步分析显示T药单药对比于安慰剂+化疗（铂类+吉西他滨）用于PD-L1表达≥5%（IC2/3，VENTANA SP142免疫组化方法）初治晚期尿路上皮癌或mUC时，OS有改善趋势[22]。此外，美国癌症研究协会还报道了T药单药对比于吉西他滨+铂类化疗的二次中期OS分析结果，包括不适合顺铂治疗的患者，截至2020年6月14日，中位随访时间为13.3个月；探索性亚组分析显示，与吉西他滨+铂类化疗相比，T药单药PD-L1 IC2/3患者中位OS更优（27.5个月比16.7个月，HR=0.67）。在不适合顺铂治疗的PD-L1 IC2/3患者中，与吉西他滨+铂类化疗相比，T药单药组OS更优（18.6个月比10个月，HR=0.6）。在意向治疗（intention to treat，ITT）患者中，吉西他滨+铂类化疗较T药单药的ORR更高（44.1%比23.4%），而中位DOR更短（8.1个月比29.6个月）。OS结果更新的探索性分析显示，T药一线治疗可以为PD-L1 IC2/3和顺铂不耐受的mUC患者带来生存获益。T药联合吉西他滨+铂类化疗与吉西他滨+铂类化疗的探索性亚组分析显示，与安慰剂+化疗相比，T药+化疗可显著改善mUC患者的PFS，并在一定程度改善患者OS（首次中期分析显示未达到显著性差异）。同时还报道了T药联合吉西他滨+铂类化疗对比吉西他滨+铂类化疗的二次中期OS结果，截至2020年6月14日，中位随访时间为13.3个月；在ITT患者中，T药联合吉西他滨+铂类化疗、吉西他滨+铂类化疗患者的中位OS分别为16.1、13.4个月（HR=0.84，P=0.026，未达到预设显著性差异临界值P=0.014）；在既往接受顺铂的患者中，两者中位OS分别为21.6、14.6个月；在既往接受卡铂的患者中，两者中位OS分别为14.3、13个月；T药联合吉西他滨+铂类化疗、吉西他滨+铂类化疗的ORR分别为48%、45%，后续分别有7%、24%的患者接受研究计划外的免疫治疗方案。后更新结果与既往研究一致，T药+化疗较安慰剂+化疗并未能显著改善患者OS。

KEYNOTE-361是一项涉及1 010例患者的随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估K药单药、K药+化疗较标准化疗用于一线治疗mUC患者的疗效和安全性[23]。将入组患者随机分为3组：K药单药组、K药联合化疗组、单独化疗组；化疗方案采用吉西他滨+顺铂、卡铂；研究主要终点为OS、PFS，次要终点包括应答持续时间、疾病控制率（disease control rate,DCR）、总应答率和安全性；收集数据截至2020年4月29日，中位随访时间31.7个月。该研究结果显示，K药+化疗组较单独化疗组PFS（8.3个月比7.1个月）和OS（17.0个月比14.3个月）均有改善，但未到达主要终点；最终分析显示，与单独化疗组比较，K药联合化疗组虽然OS、PFS均有改善，但未达到预先设定的统计学差异。2021年ASCO泌尿肿瘤研讨会上公布K药单药组对比单独化疗组的疗效数据，结果显示K药（307例）相较于化疗（352例），18个月持续缓解率更优（52.0%比24.6%），ORR更低（27.6%比41.8%）；两组中位OS（14.6个月比12.3个月，HR=0.83）、18个月总体生存率（42.0%比39.8%）比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）[25]。综上，K药+化疗较单纯化疗并未能显著改善患者OS和PFS。

2020年3月，阿斯利康对外公布了DANUBE临床试验结果[11]。DANUBE研究是一项全球随机、开放标签、多中心的Ⅲ期试验，I药与CTLA-4抑制剂Tremelimumab双免疫联合疗法在符合和不符合顺铂化疗条件的不可切除性、Ⅳ期尿路上皮癌患者中展开，结果显示在肿瘤细胞和（或）肿瘤浸润免疫细胞PD-L1高表达（≥25%）的患者中，与标准化疗相比，I药单药未能改善OS；而且无论PD-L1表达水平如何，与标准化疗相比，I药与Tremelimumab的双免疫联合疗法也未能改善OS。因此，该研究未能达到主要终点。CheckMate-901研究将O药与伊匹木单抗联合或与化疗（吉西他滨+顺铂/卡铂）联合治疗，并与标准化疗进行比较，其与DANUBE的双免疫联合疗法类似，目前尚无数据公布。由此可见，包括多种免疫药物在内的大型临床研究尚未能达到研究终点，对比标准化疗无明显获益。

除免疫联合化疗外，目前还在进行免疫联合ADC治疗mUC。2019年ESMO报道了一种ADC——Enfortumab Vedotin联合K药用于无法耐受顺铂的mUC患者一线治疗的初步研究数据（EV-103）[26]。该研究入组了45例受试者，ORR达到71%，其中完全缓解（complete remission,CR）率为 13%，部分缓解（partial remission，PR）率为58%，第1次评估疗效时91%的患者出现了疾病缓解，其作用高效、迅速，且与PD-1表达无关、安全可靠，疗效明显高于目前的一线治疗和IMvigor 130研究结果（ORR为47%）。Enfortumab Vedotin（商品名：Padcev）已经于2019年12月获得FDA加速批准用于曾接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗和含铂辅助化疗或新辅助治疗的mUC患者。

1.3 mUC一线化疗后免疫维持治疗 对于能够耐受铂类药物的mUC患者，一线治疗目前仍以化疗为主，中位PFS为6～9个月，大多数接受一线标准含铂化疗方案患者最终都会出现进展，而提前应用免疫单药进行免疫维持治疗，可延缓复发与改善OS。

JAVELIN Bladder 100研究针对4～6个周期一线含铂化疗后CR/PR/疾病稳定（stable disease,SD）的患者，共纳入700例不可手术的初治局部晚期尿路上皮癌或mUC患者，接受铂类为基础的诱导化疗后未出现疾病进展，按1∶1比例随机分配至两组：B药联合最佳支持治疗（best supportive care,BSC）组、单独BSC组[27]。结果显示B药+BSC一线维持治疗组相比于BSC单独治疗组可显著延长全部患者的OS，中位OS分别为21.4、14.3个月（HR=0.69）；这种统计学差异在PDL1阳性亚组患者中同样有所体现，中位OS在B药+BSC组未达到，BSC组为17.1个月（HR=0.56）；在其他所有预先设定的亚组中均能看到B药+BSC组OS明显改善。在PFS方面，整体患者中位PFS分别为3.7、2.0个月；在PD-L1阳性组中分别达到5.7、2.0个月；可见，B药+BSC一线维持治疗相比于单独BSC治疗，可明显改善患者的PFS。基于此，FDA批准B药用于mUC一线后维持治疗，且已成为美国国立综合癌症网络指南对于一线铂类治疗后至少SD患者的首选治疗维持方案。

2019年的一项随机双盲Ⅱ期临床研究——HCRN GU14-182比较了K药与安慰剂对照用于mUC化疗后获得SD或疾病缓解后的维持治疗效果[28]。该研究入组107例患者，按1∶1比例随机分组至K药组、安慰剂组，在主要研究终点方面，K药维持治疗组较安慰剂组能明显延长PFS（5.4个月比3.0个月）；在次要终点方面，ORR分别为23%和10%，中位OS比较差异无统计学意义（22个月比18.7个月，P＞0.05）。mUC患者在一线接受含铂化疗后给予K药维持治疗可能进一步强化一线化疗反应，延长患者的PFS。

含铂化疗依然是一线标准疗法，而对一线含铂化疗后疾病未进展的尿路上皮癌患者用B药免疫维持治疗填补了铂类化疗和二线治疗之间的治疗中断期，并取得了OS的显著获益，这是一线治疗领域的重大突破。JAVELIN Bladder 100研究结果表明，B药联合BSC一线维持治疗晚期尿路上皮癌患者可显著改善OS和PFS，因B药尚未在国内上市，故2021年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南作为Ⅱ级推荐；而K药只有PFS数据且尚未在国内获得mUC治疗适应证，故2021年CSCO指南作为Ⅲ级推荐[29]。

2 ADC

近年来通过单克隆抗体耦合毒性药物或放射性核苷酸所开发的ADC也逐渐走入mUC治疗领域。ADC既具备单克隆抗体的靶向药物运载能力，同时改善了药效，降低了毒副反应。当ADC中的抗体与表达肿瘤抗原的靶细胞结合、整个ADC被肿瘤细胞内吞后，小分子细胞毒素组分将以高效活性形式被足量释放，从而完成对肿瘤细胞的杀伤。其中，Enfortumab Vedotin是第一个FDA获批的ADC，它主要依靠Nectin-4作为单克隆抗体靶点，微管合成抑制剂MMAE作为耦合药物。在EV-103研究中，Enfortumab Vedotin与K药联合用药在尿路上皮癌中取得了显著的减瘤效果。值得注意的是，这种临床获益似乎与PD-L1表达高低无明显联系。这提示ADC可能作为免疫检查点抑制剂的联合用药，在增强疗效的同时规避免疫检查点抑制剂疗效受制于PD-L1表达的问题。国外开展的Enfortumab Vedotin二三线用于Nectin-4高表达mUC患者的临床研究已经取得成功，目前已成为三线治疗的标准方案。

EV-201是一项全球、开放标签Ⅱ期临床研究，Enfortumab Vedotin单药治疗接受过PD-1/PD-L1抑制剂、不适合顺铂且未接受铂类治疗的局部晚期mUC患者，其中队列1（先前接受过含铂化疗或PD-1/PD-L1治疗患者128例）研究结果显示，ORR为44%，CR为12%，PR为32%，中位DOR为7.6个月，分别达到了主要终点和次要终点[30]。2019年12月18日，该药获FDA加速批准，用于先前接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂化疗方案治疗的局部晚期或mUC成年患者。2020年ESMO公布EV-201队列1最新研究结果显示，中位随访时间为22.3个月，中位OS为12.4个月，12个月总体生存率为50.4%，18个月总体生存率为34.2%[31]。2021年ASCO泌尿肿瘤研讨会上报道了EV-201队列2（先前接受过PD-1/PD-L1治疗、不耐受顺铂且未接受铂类治疗患者89例）研究结果[32]，主要研究终点为ORR。疗效评估中，队列2确认的ORR为52%（20%的患者达到CR），中位PFS为5.8个月，中位OS为14.7个月。对于PD-1/PD-L1抑制剂进展后的mUC患者，Enfortumab Vedotin可作为潜在的非铂类候选药物之一。

2021年ASCO泌尿肿瘤研讨会上报道了EV-301研究：Enfortumab Vedotin对比化疗方案治疗含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗后mUC的全球、开放标签、Ⅲ期研究[33]。将患者随机分配至Enfortumab Vedotin组（134例）和化疗组（167例），由研究者选择多西他赛、紫杉醇或长春氟宁，主要研究终点为OS。Enfortumab Vedotin组相较于化疗组，中位OS明显延长（12.9个月比9个月，HR=0.70，P=0.001），中位 PFS明显延长（5.6个月比 3.7 个月，HR=0.62，P=0.000），ORR（40.6%比 17.9%）和DCR（71.9%比53.4%）均显著提高（均P＜0.01）。在经治的mUC患者中，与标准化疗相比，Enfortumab Vedotin是首个表现出OS获益的ADC。

2021年4月13日，FDA加速批准靶向Trop-2的ADC——Sacituzumab Govitecan用于先前接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期尿路上皮癌或mUC患者。Sacituzumab Govitecan是一种将靶向Trop-2的抗体与化疗药物伊利替康的活性代谢物SN-38连接构成的ADC。该批准主要基于TROPHY-U-01研究数据，这是一项全球、开放标签、多队列的Ⅱ期研究，旨在评估Sacituzumab Govitecan单药用于铂类化疗或免疫治疗失败的局部晚期尿路上皮癌或mUC患者中的疗效和安全性。该研究纳入了112例受试者，主要研究终点是ORR，次要终点包括DOR、PFS和OS。最新公布的数据显示，使用Sacituzumab Govitecan的患者中位PFS为5.4个月，中位OS为10.5个月，ORR为27.7%，其中CR率为5.4%，PR率为22.3%，中位DOR为7.2个月[34]。此外，一项Ⅲ期验证性试验TROPiCs-04计划招募482例局部晚期尿路上皮癌或mUC患者，这些患者在接受铂类化疗或免疫治疗后发生进展[35]。Sacituzumab Govitecan的最终获批将取决于TROPiCS-04试验的临床研究成果。

此外，国内HER2 ADC RC-48用于尿路上皮癌的临床试验目前正在进行中，纬迪西妥单抗（RC48）是一种抗HER2的ADC，一项将其用于既往常规治疗失败的HER2阳性表达的mUC患者的Ⅱ期临床研究结果已在2019年ASCO会议上公布[36]：43例二线及多线mUC受试者中，ORR高达51.2%，DCR高达90.7%，中位PFS为6.9个月，中位OS为13.9个月。以上试验结果显示，ADC有望在mUC治疗中发挥更大的作用。

3 靶向治疗药物

作为首个靶向FGFR靶点的尿路上皮癌药物，厄达替尼的获批是基于BLC2001研究[37]。这是一项多中心、开放标签、单组无对照研究，该研究纳入了99例患者，这些患者经评估疗效，在至少1次化疗之前或之后发生了进展，且至少有1个以下的基因改变：FGFR3基因突变或FGFR基因融合。结果显示接受厄达替尼靶向治疗后ORR为40%，FGFR基因突变患者对免疫治疗反应率较无突变者低（22例患者仅1例对免疫治疗有反应），但其中有13例患者在免疫治疗失败后对厄达替尼有反应，ORR为59%；中位PFS为5.5个月，中位OS为11.3个月。2020年ESMO公布了亚组分析数据，结果显示先前未接受过治疗、化疗、免疫治疗的患者OS相对较长。

4 小结

随着免疫治疗时代的全面到来，mUC治疗进入快速发展阶段。目前，新的免疫治疗药物、免疫联合疗法不断问世，新的靶向治疗药物和ADC也层出不穷，mUC的治疗有望走出近几十年来驻足不前的困境。但同时也应看到，虽然新药在临床研究中显示出较高的ORR，但因样本量相对较小，其实际疗效还需要在临床实践中进一步验证。未来各种联合治疗方案需要进一步深入研究，以进一步提高患者的生存获益。