利福昔明在胃肠道疾病中的应用现状

韩 伟，赵 丽，周金池，张 哲，赵曙光

空军军医大学唐都医院消化内科，陕西 西安 710038

利福昔明是利福霉素的一种半合成衍生物，通过结合细菌DNA依赖的RNA聚合酶β亚基来抑制细菌RNA合成发挥抗菌作用，对G+菌、G-菌、部分厌氧菌和需氧菌均具有良好的抗菌作用。利福昔明携带一个苯并咪唑环使其极易在胆汁中溶解却很少被胃肠黏膜吸收，口服后在肠道局部高浓度聚集，因而在肠道具有高度抗菌优势[1-2]，肠道吸收少而使血药浓度极低，不易出现全身性不良反应，目前报道的主要有腹痛、头痛、上呼吸道感染等[3]，具有极高的生物安全性。近年来，利福昔明在胃肠疾病的应用日益广泛，如炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)等。本文就利福昔明在胃肠道疾病中的应用现状及作用机制作一综述。

1 利福昔明在胃肠道疾病中的应用

许多胃肠道疾病的发生、发展与肠道菌群失调密切相关，利福昔明通过调控肠道菌群发挥对胃肠疾病的治疗作用。肠道菌群大致可分为益生菌、条件致病菌和有害菌。益生菌主要包括各型双歧杆菌、乳酸菌等厌氧菌，常紧贴黏液层，可合成叶酸、生物素、维生素K等，参与食物消化，促进肠道蠕动，分解有毒、有害物质，防止致病菌与肠上皮细胞接触；益生元是不可消化的食物成分或物质，可促进益生菌的生长和活动，通过免疫调节、修复来维持肠道功能、调节肠道菌群的组成和活性等对宿主产生有益的生理作用[4-5]，二者对于维持和促进正常肠道消化和免疫功能、预防过敏性反应、降低炎症反应、增强抗感染活性均发挥有益作用[6]，利福昔明对感染性腹泻、功能性腹痛、IBS、IBD、NAFLD、HE等良好的治疗作用可能与此相关[7]。

1.1 利福昔明在IBD中的应用IBD是一类肠道慢性炎症性疾病，主要与肠道菌群失调、黏膜吸收增强、清除功能缺陷、免疫损伤增强等有关，临床常见的有克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)两种。Jigaranu 等使用利福昔明(800 mg/d)治疗168例CD患者发现，患者在12周、24周及48周的症状缓解率均明显高于安慰剂组，且随着治疗时间延长，差异愈发明显[8]；Muniyappa等证实利福昔明对儿童IBD患者治疗同样安全有效[9]；Maccaferri等用利福昔明(1 800 mg/d)治疗CD患者的结果显示：在不改变肠道菌群整体组成的前提下，利福昔明可增加双歧杆菌活性，改变菌群代谢谱，对宿主产生有益影响[10]。Guslandi关于利福昔明和IBD的一项Meta分析结果显示，CD患者使用利福昔明治疗后症状有效缓解率高达69%，明显高于安慰剂组，而UC患者症状有效缓解率高达76%，同样明显高于安慰剂组，证实使用利福昔明治疗IBD积极有效[11]；大量的临床证据证明利福昔明对各类IBD患者安全有效，可有效缓解患者症状，改善患者预后。

1.2 利福昔明在IBS中的应用IBS是以腹痛、大便性状或排便习惯改变为特征的一种常见功能性疾病，与肠道菌群紊乱、炎症因子增多、神经心理等因素有关。Li等发表的关于利福昔明治疗IBS的一项Meta分析结果显示，利福昔明治疗组患者症状的总体缓解率大于安慰剂组，且腹胀缓解差异显著[12]；Lembo等针对672例复发性腹泻为主型IBS的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果显示，相对于安慰剂治疗，利福昔明可有效缓解患者腹痛、腹胀等症状，患者耐受性更好且复发率更低[13]； Chang也发现对缓解腹泻为主型IBS患者进行短疗程利福昔明治疗可有效缓解患者症状[3]。Acosta等进行的一项随机、对照、双盲临床试验中，利福昔明(550 mg,3次/d)治疗的试验组与安慰剂对照组比较，结肠运输时间缩短，患者总体症状明显改善[14]；一系列临床试验结果表明,利福昔明不仅可改善首发IBS患者症状，对复发型IBS的治疗同样有效。

1.3 利福昔明在NAFLD中的应用NAFLD是一种与饮酒无关的肝脏脂肪浸润性疾病，脂肪代谢紊乱是其主要发病机制，肠道菌群在其中通常扮演重要角色。Abdel-Razik等开展的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验发现，治疗后利福昔明组(25例)患者丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、内毒素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)以及脂肪分数等较安慰剂组(25例)均明显降低(P均<0.05)，证实利福昔明对NAFLD的治疗安全有效[15]；Gangarapu等使用利福昔明治疗42例NAFLD患者也得出相同的结论[16]；在NAFLD的治疗中使用利福昔明的临床研究相对较少，但其仍是一种有着巨大临床应用潜力的药物。

1.4 利福昔明在HE中的应用HE是肝功异常引起的以神经精神症状为主要临床表现，严重时可出现昏迷和死亡的严重并发症，发病主要与血氨水平升高有关，而肠道菌群是血氨的主要来源。Bajaj认为利福昔明可影响肠道菌群的代谢功能，提高HE患者血清长链脂肪酸和碳水化合物代谢中间产物(果糖、琥珀酸和柠檬酸等)的水平，通过调节肠道菌群代谢终产物来改善认知功能，且肠道菌群功能的改善同样有益于肠-肝-脑轴发挥作用来改善患者精神症状[17]。Sharma等开展的利福昔明与乳果糖连用治疗HE的临床试验结果显示，试验组患者症状缓解率明显高于单用乳果糖的对照组(76%vs50.8%)，且死亡率明显低于对照组(23.8%vs49.1%)[18]，Sanchez-Delgado等也证实利福昔明在急性期HE治疗及预防复发方面疗效显著[19]，可见利福昔明可通过影响肠道菌群功能进而有效改善HE患者的神经精神症状。

2 利福昔明的益生元样作用机制

利福昔明能够调节肠道菌群功能，可增加短链脂肪酸、丙酮、芳香族化合物等物质的合成，减少甲醇、乙醇和谷氨酸盐量等有害物质的产生[10]，同时增加乳酸菌、双歧杆菌和奇异菌属等菌属的丰度，具有益生元样肠道调节功能，因此,利福昔明常被认为是一种益生元样抗菌素，可能作用机制如下。

2.1 抗炎和免疫调节作用利福昔明可减少肠道内毒素、炎症因子的产生，降低肠道细菌的毒力，减少中性粒细胞浸润并降低致病菌对肠上皮细胞的黏附和内化，明显减轻肠道炎症[20-21]，体外实验也予以了证实[22]。最新研究发现,利福昔明可改变肠道菌群构成,使乳酸菌相对丰富，进而将食物中的组氨酸转化为组胺，通过H2受体提升炎症细胞内环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水平来激活蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)，抑制细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)/促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)(ERK-MAPK)信号通路，阻止核转录因子激活蛋白1(nuclear transcription factors activate protein-1, AP-1)向细胞核内转移，抑制肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)基因表达，同时利福昔明还可通过激活人类孕烷X受体(progesterone X receptor, PXR) 减弱核因子κB (nuclear factor-κB, NF-κB)信号，降低促炎细胞因子IL-1、IL-12、TNF-α等的表达，并能诱导解毒基因表达(如细胞色素酶P450等)上调机体解毒机制，共同减轻肠道局部炎症，改善黏膜屏障功能，利福昔明还能抑制致病菌及其产物从正常定居部位转移，通过减少细菌易位发挥免疫调节功能，降低肠道易位细菌负荷，预防炎症的发生[23-25]，Wan和Dogan等进行的实验也予以了证实[26-27]。

2.2 调节菌群构成和功能菌群失调与多种胃肠疾病密切相关，也是非典型腹泻、腹痛、腹胀等症状的常见原因之一[28]。研究发现IBS患者与健康人群相比，乳酸菌和双歧杆菌等有益菌属的表达存在显著差异[29]，对其粪便菌群检测也发现乳酸菌和双歧杆菌数量有所下降，而其他的需氧菌属数量却相对增加[30]。

利福昔明对常见的肠道致病菌如大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、肠球菌及金黄色葡萄球菌等均有强大的杀伤作用，口服后可显著降低肠道致病菌负荷，改变小肠远端细菌组成[25,31]。Soldi等在对非便秘型IBS患者的研究中发现，利福昔明治疗可减少肠道梭菌的丰度，使厚壁菌门/拟杆菌门比值降低，但能增加乳酸菌丰度[32]，Ponziani等基于体外培养技术也发现，利福昔明能够促进双歧杆菌和乳酸菌等有益菌的生长[33]，在随后临床试验中也得到证实[34]。而双歧杆菌和乳酸菌等有益菌能降低HE患者肠道内的血氨水平，改善HE症状及预后[4]，多种双歧杆菌菌株被证明可产生胞外多糖，介导肠上皮细胞的正常锚固[21]，并且利福昔明还可通过调节菌群代谢功能减少肠道内甲烷的产生，改善结肠转运时间和便秘患者的症状[35]。

3 总结与展望

利福昔明具有口服吸收少、抗菌活性强和不良反应少等优点，应用后不破坏肠道菌群整体构成，也不产生任何毒性物质，还可促进益生菌的生长和活性，具有良好的肠道益生元样生物活性，已成为目前治疗胃肠疾病安全、有效的药物之一，具有广阔的临床应用前景，但对不同胃肠疾病的疗效和应用规范仍需在实践中不断探索和总结。