持续区域动脉灌注联合不同药物治疗重症急性胰腺炎的研究

安文慧，杨 婧，何旭昶，任蓓蓓，杨秋瑾，郑 杰

昆明医科大学第二附属医院 1.消化内科； 2.肝胆外科，云南 昆明 650000

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)起病急，病情危重，易出现多脏器障碍，病死率较高，为10%～30%[1]。病因主要包括胆系结石、高脂血症、酒精、药物、手术与创伤、特发性胰腺炎等。即使治疗方案多种多样，但是目前仍缺乏特效的治疗方案。皮下或静脉途径给药最终到达胰腺及胰周的药物浓度有限，与此同时，胰腺组织低灌注和血管痉挛在SAP中经常同时发生，尤其是在病情较重的患者中，存在类似血脑屏障的血胰屏障，这使得传统途径给药难以到达胰腺组织，给常规治疗带来了困难[2]。因此，目前对SAP的研究中，给药方式的选取成为研究热点之一。面对SAP治疗的困境，持续区域动脉灌注(continuous regional arterial infusion，CRAI)技术治疗SAP的应用逐渐兴起。目前，CRAI给药的研究主要集中在低分子量肝素、胰蛋白酶抑制剂及抗生素联合使用等方面。

1 CRAI治疗SAP的原理与优势

CRAI治疗SAP最早报道于1996年，是在数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)引导下，行股动脉穿刺后予以胰腺血管造影，从造影结果上明确坏死的主要部位，将导管固定后经由导管给药[3-4]。由于胰腺并非由单一的血管供血，各个部位的血管灌注存在区域性分布的特点，所以针对不同部位的病变应选取不同的血管来置入导管。施红旗等[5]认为，于胰头部的炎症，导管末端置入部位应选择包括肝总动脉、胃十二指肠动脉和肠系膜上动脉等血管。而对于全胰炎症，应避开分支选取主干血管，如腹腔干等。对于CT已经证实的胰体、尾部炎症患者，血管的选区应与全胰炎症相似，主要以主干血管为主，如脾静脉等。而CRAI作为一个较为有效的SAP治疗方式，大部分非手术治疗的患者均可接受。即使CRAI给药是一种有效的非手术治疗手段，但如果合并急性冠脉综合征、胰腺大面积坏死、胆道梗阻等危重病例，仍应该首先选择手术或穿刺引流等治疗方法，而对于恢复良好的病例则无联合使用CRAI的必要[6]。研究表明，相对于静脉给药方式，CRAI给药时胰腺药物浓度可至5倍以上，具有明显优势[7]。CRAI在近几年的研究中显示了较好的安全性，不良反应仅有少量个案报道，Ishikawa等[8]在2009年报道了CRAI的不良反应，如高钾血症、血管痉挛和穿刺出血。

2 CRAI联合不同药物治疗SAP

2.1 低分子量肝素SAP常见合并SIRS和持续器官功能衰竭，全身炎症反应可激活凝血系统导致微循环紊乱，同时加重胰腺组织损伤。因此，凝血功能障碍是导致SAP预后恶化的重要因素。低分子量肝素主要通过普通肝素酶解或化学降解所得，具有抗凝作用好、出血反应少、生物利用度高、抗栓作用强等优点，还能减少包括TNF-α、IL-1β和IL-6等细胞因子和炎症介质的释放，具有明显的抗炎作用[9]。在常规抗胰腺炎治疗的同时联合区域动脉灌注的情况下，使用低分子量肝素能显著改善SAP的预后。Ke等[10]通过评估低分子量肝素在SAP的猪模型CRAI技术的效果，发现CRAI组能显著稳定血流动力学特征，改善全身氧合和组织灌注，减轻胰腺损伤和炎症反应，且CRAI组样本无明显出血症状，而静脉组有2例出现消化道出血，证明了CRAI联合低分子量肝素治疗SAP疗效好、安全性高。吕贺贺等[11]将SAP仓鼠随机分为区域动脉输注生理盐水组、区域动脉输注低分子量肝素组和静脉输注低分子量肝素组，发现早期CRAI联合低分子量肝素能明显改善SAP仓鼠模型微循环功能障碍和病情。艾敏等[12]收集了16例SAP患者临床资料，8例接受低分子量肝素经CRAI治疗(CRAI组)，8例接受低分子量肝素常规治疗(对照组)，发现CRAI途径治疗可有效抑制SAP炎症改变和病情进展，明显降低患者感染、腹腔出血可能和住院总时间。李贺等[13]探讨高脂血症性SAP患者使用早期区域动脉灌注肝素的治疗效果，发现CRAI组治疗的临床效果更好，可降低患者胰腺坏死率、胰周感染率及死亡率，缩短患者住院时间，且不影响患者的凝血功能。因此，相对于全身静脉使用，区域灌注肝素的优势明显，具有更强的抗炎作用，且不易增加出血风险，值得进一步研究和推广。然而，尽管大部分研究表明CRAI联合低分子量肝素与其他方式比较降低了出血风险，但局部应用低分子量肝素目前尚无统一的剂量标准，缺少对剂量安全性的评估，仍无法完全排除出血风险的可能性。

2.2 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂作为抑制胰蛋白活性的药物，自发现以来便作为抗胰腺炎药物广泛运用于临床，常见的蛋白酶抑制剂有乌司他丁、加贝酯、生长抑素、奥曲肽和萘莫司他等。在过往的一些研究中，静脉注射蛋白酶抑制剂在治疗SAP上效果欠佳，我们认为可能是因为蛋白酶抑制剂半衰期过短、组织中蛋白酶抑制剂浓度不足或血管痉挛和微血栓形成导致微循环减少所致。因此，相对于静脉给药方式，CRAI或许是一种较好的解决方案。Horibe等[14]评估了CRAI联合蛋白酶抑制剂治疗的益处和风险，发现在SAP病例中，CRAI有明显降低死亡率或急诊手术的可能性。连凌云等[15]发现，区域动脉灌注乌司他丁治疗SAP有明显疗效。孙哲等[16]将乌司他丁静脉输注和区域动脉灌注治疗SAP的临床疗效进行比较，发现区域动脉灌注乌司他丁对SAP的临床疗效较好,不仅能有效缩短症状持续时间,还能加速实验室指标恢复。然而，相关领域的研究仍存在争议，Yamamoto等[17]将32例SAP患者分为两组：CRAI组和CIVI组(持续性静脉输注组)，发现两组院内死亡率和90 d死亡率之间差异无统计学意义，且在治疗的持续时间、机械通气率、ICU停留时间、住院时间、住院费用等结果的对比中，CIVI组优于CRAI组。因此，鉴于各中心研究差异明显，蛋白酶抑制剂在CRAI上的临床应用价值仍需高质量、多中心、大样本的前瞻性研究证实。

2.3 抗生素有研究[18]报道称，约80%的SAP合并细菌感染和胰腺坏死，因此，SAP患者在临床上应用抗生素情况十分广泛。但目前文献索引的结果，CRAI单独联合抗生素治疗SAP的研究较少，大多联合蛋白酶抑制剂、低分子肝素等一同治疗。SAP常合并SIRS及坏死性胰腺炎，抗生素作为常规治疗药物广泛运用于临床，但长期全身应用抗生素，易合并真菌感染或肠道菌群失调等，CRAI给药可以一定程度上减少不良反应的发生，区域灌注与静脉注射不同，药物不经肝脏代谢，肝脏负担也相对较轻[6]。Zhou等[19]发现，CRAI联合抗生素的使用能显著改善坏死性胰腺炎的预后。黄进等[20]探讨CRAI联合抗生素、蛋白酶抑制剂治疗SAP感染的临床疗效，发现可有效改善肝肾功能，清除炎性因子，纠正免疫失衡，疗效显著。李明非等[21]探讨了CRAI联合抗生素、生长抑素等药物及常规治疗在SAP的临床疗效，发现在SAP中，早期CRAI比常规治疗有更好的疗效，值得临床推广。但目前临床上还无证据表明SAP患者应常规预防性应用抗生素治疗，因此，预防性抗生素在SAP的使用在临床上一直备受争议，然而不可否认的是，SAP合并感染时，CRAI联合抗生素抗感染治疗不失为一种有效的方案。

2.4 5-氟尿嘧啶(5-FU)5-FU是临床上常用的抗代谢类抗肿瘤类药物之一，除了化疗作用外，还能改善微循环缺血、抑制炎症反应、诱导细胞凋亡等，能有效阻止胰腺炎发展[22]。叶乐驰等[23]发现，区域动脉灌注5-FU对大鼠SAP有改善作用，其作用机制可能与诱导胰腺腺泡细胞凋亡有关。也有研究证实除了对SAP本身的疗效外，CRAI联合5-FU对SAP的合并症也有一定作用，李强等[24]研究CRAI联合5-FU对大鼠SAP相关的急性肺损伤的疗效及其可能的机制，发现区域动脉灌注5-FU对大鼠SAP相关的急性肺损伤的病情有改善作用，其作用机制可能与抑制促炎细胞因子的过度表达有关。虽然上述研究均体现了该药物在SAP中的疗效，但5-FU更为熟知的用途是作为临床化疗药物，不良反应多，如骨髓抑制、消化道反应也是广泛推广该治疗的一大阻碍。同时，5-FU的半衰期较短，属于一种周期特异性药物，因此时间依赖性很强，意味着该药物使用时间较长，其不良反应不容忽视[25]。因此，应用5-FU治疗SAP前应严谨评估用药安全性。

2.5 其他药物CRAI联合其他药物近几年研究较少，主要包括硝酸甘油、糖皮质激素、中药等。硝酸甘油属于血管平滑肌的舒张剂，除了舒张血管外，也能降低Oddi括约肌的张力，有效减少胰液反流，减轻胰腺损伤，同时改善胰腺微循环，尤其对于ERCP术后SAP效果明显[26]。连凌云等[27]研究也得出了相似的结论，提示硝酸甘油联合CRAI在微循环损伤治疗上的显著疗效。随着中医研究的逐渐深入，中药在治疗SAP上表现出了巨大的潜力，目前已成为治疗SAP最流行的补充和替代疗法之一，张清等[28]观察CRAI联合厚朴排气合剂治疗SAP的临床疗效佳，能有效缩短住院时间，值得临床推广。糖皮质激素具有抗炎、改善循环、减轻内毒素反应和清除氧自由基等作用，目前应用于有一定临床指征的SAP患者的治疗。适量、短程应用糖皮质激素能抑制炎症反应，缓解病情，改善SAP患者的预后[29]。涂巧丽等[30]探讨了CRAI联合地塞米松对SAP家兔血清炎性因子的影响及治疗效果，发现CRAI联合地塞米松能够减轻SAP家兔的全身炎症反应和胰腺局部的炎症反应，改善动物生存情况，有临床推广价值。但本类研究较局限，临床应用价值有待进一步评估。

3 结论

CRAI联合药物治疗SAP方法较为简单，一次置管后可多次、重复给药，对于SAP病情迁延的特点来说,是一种经济有效的治疗方法。早期CRAI联合药物干预改善患者预后的作用更好，能显著降低患者ICU入住率、非预期手术率及死亡率等。但目前临床研究中对于CRAI治疗的疗程、最佳灌注时机、灌注液的选择、灌注时间、灌注量、灌注速度无统一标准，而且CRAI联合药物治疗SAP增加了胰腺局部药物的浓度，因此，各药物在CRAI下的药理学特点，如给药剂量、联合药物选择等也应被纳入研究范畴。因此，CRAI的进一步临床推广，仍需要更多的基础实验与临床研究，以获得更可靠的证据来探索CRAI的有效性和安全性。