饮酒、吸烟、饮食因素与急性胰腺炎的相关性研究

王华烨，罗和生

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)指胰酶异常激活，导致胰腺水肿、炎症、出血、坏死等改变，伴或不伴有其他器官功能损伤的疾病[1]。胆石症、酒精滥用、高三酰甘油血症是主要病因。临床上大多数患者的病程自限性，治疗上主要是液体复苏、营养支持、抗生素应用及坏死后治疗。因为尚无特定有效的治疗方法，这就强调了认识可改变的病因或危险因素对于该疾病的规避高危因素、诊治、预后、发展的重要性。近几年来不少的研究发现生活习惯(包括饮酒、吸烟、饮食因素)在AP的发病、发展中扮演着重要角色。本文就饮酒、吸烟及水果、蔬菜等饮食因素与AP的相关性作一概述。

1 AP发病原因及机制

AP的常见病因有胆石症、酒精、高甘油三酯血症，其他包括壶腹乳头括约肌功能不良、药物和毒物、外伤、高钙血症、胰腺分裂、胰腺癌、内镜逆行胰胆管造影诱发等。AP的发病机制基本上明确，最初步骤是胰腺腺泡细胞中蛋白水解酶、胰蛋白酶不受控制的激活，由此产生的胰腺自身消化导致炎症级联反应和全身性炎症[2]。AP发病机制中的主要细胞事件包括病理性钙信号传导[3-4]、线粒体功能障碍[5-6]、腺泡细胞和巨噬细胞内胰蛋白酶原活化过早[7-8]、内质网应激、受损的展开蛋白反应[6, 9]和自噬受损[6, 10]。这些事件是由常见的腺泡细胞毒素(例如酒精、尼古丁和胆汁酸)触发的。对AP发病机制的这些研究不仅能为规避高发危险因素、诊疗、预后提供指导，也能为AP的未来药物研究提供潜在的治疗靶点。

2 饮酒与AP

饮酒是AP的第二大常见原因。尽管已知酒精及其代谢产物对胰腺有害，但只有少数饮酒者发生AP，与酒精相关的胰腺炎往往需要长时间大量饮酒史。重度饮酒者胰腺炎的总体终生风险为2%～5%，更多的情况是，已经发展为慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)，暴饮暴食等原因诱发CP的加重。此外，在性别方面差异有统计学意义，男性患病风险高于女性[11]。一项针对俄罗斯人群的研究表明：PRSS1基因是俄罗斯男性AP的危险因素，遗传易感人群中饮酒与AP之间的关系复杂，且存在剂量和时间依赖[12]。反映了酒精摄入量或遗传背景方面的差异，而酒精摄入的类型不影响风险大小[13]。

早期研究酒精相关性胰腺炎的机制主要集中在Oddi括约肌上，酒精作为导致胰腺炎的导管阻塞的可能机制影响Oddi括约肌张力变化，或减少或增加。其他研究表明，酒精对小胰管的影响和腺泡细胞本身在酒精诱导的胰腺损伤中起作用[14]。酒精会增加腺泡细胞内的消化酶和溶酶体酶含量，并使含有这些酶的细胞器不稳定，从而增加消化酶和溶酶体酶之间接触的可能性, 并促进消化酶过早的细胞内活化。这些酒精对腺泡细胞的影响可能是细胞内酒精代谢的结果，导致产生有毒代谢物以及细胞内氧化还原状态的变化[15]。另一项研究[16]表明，酒精对胰腺星形细胞(pancreatic stellate cells, PSCs)发挥毒性作用。PSCs是调节健康细胞外基质周转的胰腺的常驻细胞，被酒精及其代谢产物和氧化应激激活，转化为合成细胞因子的成肌细胞样表型，可以促进AP的炎症过程。腺泡细胞中Ca2+浓度的病理升高是AP发生机制的中心事件[2]，其介导细胞死亡和促炎途径，如胰蛋白酶原活化、核因子κB(NF-κB)活化和线粒体功能障碍[17-18]。Ca2+启动胰酶酶原胞吐作用并刺激线粒体中ATP生成的信号传导机制的重要一部分[19]，Ca2+在内质网、胞浆、胞外动态平衡维持是胰腺细胞正常发挥作用的关键，酒精和胆汁酸等因素可以破坏这种体内平衡。病理性胞质Ca2+升高，继发于细胞钙中毒的线粒体功能障碍最终导致腺泡细胞坏死[2-3,20]。

在AP中，20%～30%的患者出现胰腺外分泌和内分泌功能障碍，且33%～50%发展为明确的CP[21]。转变为复发性胰腺炎和CP的危险因素包括初次发作的严重程度、胰腺坏死程度和AP的病因。长期/重度饮酒作为原因和吸烟作为辅助因素大大增加了转变为CP的风险，酒精相关性AP患者继续饮酒则有较高复发性胰腺炎风险，最终成为CP,而这些患者戒酒之后复发风险显著降低[2, 12-13, 21-22]。

3 吸烟与AP

多项研究[12, 23-26]分析证明吸烟是AP的独立危险因素,吸烟者发生AP的风险增加,吸烟年数的增加与该疾病的风险呈正相关, 而吸烟强度加剧了这种关联[23]。有队列分析得出胰腺炎病因46%可归因于吸烟[27]。另外有研究[28-30]表明，吸烟也可能与复发性AP(RAP)相关(取决于吸烟的严重程度)，甚至可能进一步导致从AP到CP的进展[29]。一项包含484 624例患者的大队列研究[31]阐明，大量吸烟不仅增加了首次发作AP的风险，而且在年轻时增加了再次发作AP(RAP)的可能性。除了是独立的危险因素外，吸烟还可能是与非胆结石相关的AP(NGSAP)的成因[32]。

在香烟烟雾中存在的所有化学物质中，尼古丁和亚硝胺酮是胰腺疾病中研究最多的两种。尼古丁是香烟烟雾中的主要生物活性物质[33]。这些代谢物能够穿透胰腺组织。在患有CP的患者中，长期吸入香烟烟雾已显示导致腺泡、胰岛和导管细胞中炎症标志物白细胞介素6和酶的较高表达，这有助于增加氧化应激[34]。波兰的外分泌胰腺研究表明，吸烟可能会影响吸烟者和非吸烟者患有AP的血清和尿液样本中淀粉酶和脂肪酶活性，从而影响外分泌功能[35]。吸烟可诱导胰腺外分泌部的病理和功能改变，动物实验研究表明，大鼠暴露于大量香烟烟雾后会出现局部炎症，胰泡状结构数量的减少以及消化酶表达基因的上调[36-37]，这可能导致消化酶、胰蛋白酶原和抗蛋白酶、胰蛋白酶抑制剂的平衡被打破，这可能正是造成胰腺形态学损伤的原因。香烟烟雾也导致大鼠胰腺血液流量减少从而使胰腺缺血[38]，此外有研究显示，香烟烟雾提取物，尼古丁和亚硝胺酮对胰腺导管或腺泡细胞有害[39-40]。尼古丁通过胰腺腺泡细胞中的信号传导途径诱导损伤，导致细胞内钙释放水平升高和(或)胰腺血流受损。此外，尼古丁还会改变胰腺外分泌细胞中的基因表达，从而影响胰蛋白酶原与其内源性抑制剂的比例[41]。Srinivasan等[42]已证明，小鼠长期暴露于亚硝胺酮会导致胰腺腺泡细胞中硫胺转运蛋白水平降低。硫胺参与线粒体三磷酸腺苷(ATP)生产中的多种酶的氧化能代谢和糖皮质激素释放。因此，暴露于亚硝胺酮可能会导致细胞内ATP含量降低，从而使它们容易患胰腺炎。

积极饮酒和吸烟是AP发展为RAP和CP的最大风险[43-44]。促进饮酒和戒烟的干预措施可减少AP的复发和再入院率[45-46],而且戒烟可以将NGSAP的风险降低到与不吸烟者相当的水平，但这需要长达二十年的戒烟。对于每月饮酒量低于400 g的人，这种风险降低得更快[12]。

4 饮食因素与AP

Setiawan等[47]一项基于美国人群的前瞻性调查研究了红肉、饱和脂肪、胆固醇、纤维、水果和蔬菜在内的几种饮食因素与AP的风险关系。这项研究结果表明，大多数饮食因素主要与GSAP的风险相关。 水果、蔬菜等膳食纤维与GSAP和NGSAP呈负相关。有动物实验表明，内毒素可以促进胰腺炎的发展和严重程度[48]。纤维可以改变肠道微生态，增加肠上皮细胞紧密度，从而阻止内毒素透过肠黏膜屏障[49-50]。此外，胆结石是AP的主要原因，不溶性纤维可能有通过减少胆结石的发生、发展的作用，对机体提供保护。蔬菜和水果具有高含量的抗氧化剂，并且活性氧和氮类物质与胰腺炎的发病机制有关[51]。

富含饱和脂肪和胆固醇的饮食(例如鸡蛋和红肉)与更高的GSAP风险相关。爱荷华州妇女健康研究表明，总摄入量和饱和脂肪含量与AP风险增加有关[52]。而且有研究发现，高脂肪和胆固醇饮食是胆结石形成的危险因素[53]；Zhang等[54]研究发现，慢性高脂饮食增加胰腺游离脂肪酸和脂质过氧化，与胰腺损伤和大鼠活化PSCS合成胶原蛋白有关。但是目前尚无研究表明饱和脂肪和胆固醇的饮食会导致AP。这说明高脂肪和胆固醇饮食可能作为辅助因子在GSAP的病因中发挥直接或间接作用，这有待进一步的研究。

许多国家/地区的膳食指南中建议食用鱼，瑞典对此进行了一项前瞻性队列研究[55]表明鱼类的消耗与NGSAP的风险呈负相关。其中每周2.0～3.0次的摄入频率与NGSAP的风险呈显著负相关。而Mas等[56]对所有种族摄入鱼的研究发现，NGSAP与鱼类的摄入并无关系，然而在种族特异性分析中，在高加索人中观察到鱼摄入量和NGSAP呈负相关，这部分高加索人同样包含在瑞典的队列研究中。 生物学上两者关系是可信的，鱼油中含有丰富的LCn-3 PUFA。摄入鱼类可以降低促炎症细胞因子(例如IL-1+、TNF-α和IL-6)、细胞黏附分子-1[57-58]，以及F2-异前列烷(氧化应激的生物标志物)的浓度[56]。鱼摄入与GSAP的相关性是否与种族相关还需要更多的调查研究，但LCn-3 PUFA的抗炎和抗氧化特性可以解释Oskarsson等[55]的发现。

5 结语与展望

AP作为消化系统常见疾病，饮酒、吸烟、饮食习惯均会对其发病有一定的影响。饮酒、吸烟作为不良的生活习惯，其与AP的相关性被研究了很多。酒精作为AP的病因已经很明确,但往往是长期、重度饮酒患者患胰腺炎的风险较普通人高。而且，这些饮酒者更可能是已经发展为CP，暴饮暴食、再次饮酒等诱因加重CP发展。吸烟作为NGSAP的独立危险因素，持续时间与AP呈正相关，而吸烟强度加剧了这种关联。饮酒、吸烟还存在协同作用，饮酒、吸烟的AP患者有很高复发、转变为CP的风险，而戒烟、戒酒可以显著降低这些风险。最近几年才充分关注饮食因素，相关研究基本上是欧美国家完成的。高脂、高胆固醇饮食主要增加GSAP的风险，可能是通过促进胆结石形成而承担着辅助因子的作用。水果、蔬菜与AP呈负相关，膳食纤维除了减少胆结石的进展，还含有大量的抗氧化剂。

因为AP治疗尚无特定有效的方法，提高对饮酒、吸烟、饮食因素这些可改变生活习惯与AP相关性的认识，可以有效规避AP发生的高危因素，为临床诊治、改善预后提供一定思路。戒烟、戒酒不仅可以明显降低AP的发病风险，还能显著减少AP复发、转变为CP。饮食因素与AP存在一定的相关性，但需要更多的研究进一步发现。