脂蛋白相关磷脂酶A2 与急性脑梗死的研究进展

马岩， 刘艳杰

（1. 沈阳医学院2018 级硕士研究生， 辽宁 沈阳110034； 2. 沈阳医学院附属中心医院神经内科）

急性脑梗死， 又称为急性缺血性脑卒中， 是指由于各种原因导致的脑部血液供应障碍， 从而导致脑组织局部缺血缺氧， 造成不可逆性损伤，引起一系列神经功能缺损的一类临床综合征［1］。脑卒中具有高发病率、 高致残率的特点， 我国目前每年的新发脑卒中患者约有240 万人， 其中脑梗死占60～80%， 75%的脑梗死患者因受到残疾影响而降低了就业能力［2－3］。 约2／3 的缺血性脑卒中的病因可分为三类： 动脉粥样硬化（atherosclerosis， AS）、 脂质透明变性（一种小血管疾病） 以及心源性栓塞［4］。 AS 是脑梗死的最常见病因。

AS 的发生发展都有炎症因子的参与， 炎症的发展和炎症抵抗机制的平衡决定了疾病的最终结果［5］。 已有研究表明高敏C 反应蛋白（hs－CRP）、肿瘤坏死因子α （TNF－α）、 白介素6 （IL－6） 等炎症因子与脑梗死的发生发展密切相关［2］。 近年来， 脂蛋白相关磷脂酶A2 （lipoprotein associated phospholipase A2， Lp－PLA2） 作为一种新型炎症因子， 因其与传统的炎症因子相比不仅能反映斑块的稳定性， 并且在冠心病、 代谢综合征等疾病中也具有指导意义而受到广泛关注［6］。

1 Lp-PLA2 的生理及生化

Lp－PLA2， 又称为血小板活化因子乙酰水解酶（PAFah）， 是磷脂酶A2 （PLA2） 超家族的成员， 分子量为45 400， 具有非Ca2＋依赖 性［7］。Lp－PLA2主要由T 淋巴细胞、 巨噬细胞、 肥大细胞等合成分泌， 主要是以与脂蛋白结合的方式存在于血浆中， 其中67%与低密度脂蛋白（LDL）结合， 可以特异性水解LDL 上的乙酰基从而产生溶血卵磷脂 （lysoPC） 和氧化游离脂肪酸（NEFA）［6－7］。 lysoPC 和NEFA 通过激活内皮细胞黏附因子及细胞因子， 使单核细胞向内皮下聚集，单核细胞继而激活为巨噬细胞， 巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白（ox－LDL）， 最终凋亡成为泡沫细胞， 形成粥样斑块， 而动脉粥样斑块下的炎症细胞又继续产生Lp－PLA2， Lp－PLA2 活性进一步升高， 进一步促进AS 的形成， 形成了一个正反馈机制［8－10］。

但是目前对于Lp－PLA2 是否与其他类型脂蛋白结合及结合后对AS 发生发展的影响尚未得到准确的结论并缺乏权威性研究。 因此， Lp－PLA2 在人体中的作用机制还有待进一步的研究。

2 Lp-PLA2 的影响因素

Lp－PLA2 是在AS 斑块中发现的一种酶， 目前正在进行大规模的血管性疾病Ⅲ期临床试验研究［11］。 有系统性回顾研究发现， 男性Lp－PLA2 的水平和活性比女性高约10%， 高加索人比非裔美国人或西班牙裔高15%； Lp－PLA2 与2 型糖尿病、全身炎症指标（CRP、 纤维蛋白原） 及体重指数均无明显相关性； Lp－PLA2 水平和活性与LDL－C和载脂蛋白B 水平呈正相关， 与HDL－C 呈负相关。 由此可见， Lp－PLA2 受多种因素的影响， 应该根据性别、 人种等进行危险分层［11］。

3 Lp-PLA2 与AS 的临床研究

最早开始的Lp－PLA2 与AS 的研究主要集中于心血管病， 随着动脉内膜剥脱技术的发展， 逐渐有研究表明Lp－PLA2 与动脉粥样斑块的稳定性有关［12］。 日本的一项横断面研究将929 名40 ～79岁未服用他汀类药物的男性分为40 ～49 岁组及50～79 岁组， 分析发现， 50 ～79 岁男性Lp－PLA2 活性与内膜中层厚度（P＝0.013） 和斑块指数（P＝0.008） 呈显著正相关， 而与传统危险因素无关；该相关性并未在40 ～49 岁组发现， 而孟德尔随机试验不支持Lp－PLA2 是亚临床AS 的致病因素［13］。然而， 早在2014 年就有研究表明血浆Lp－PLA2 水平在男性中与亚临床AS 的发生发展具有相关性，是AS 的的重要危险因素［14］。 冯文清等［15］的关于Lp－PLA2 与颈动脉斑块稳定性关系的研究发现，不稳定斑块组Lp－PLA2 水平高于稳定斑块组（P＜0.01）， 不稳定斑块组TC、 LDL－C、 TG 水平均高于稳定型斑块组（P＝0.0089）； Lp－PLA2 水平预测斑块稳定性的ROC 曲线下面积为0.936 （P＜0.05）， 其临界值为56.75 μg／L 时， 灵敏度为76.5%， 特异度为83.7%， 表明Lp－PLA2 是颈动脉斑块稳定性的独立危险因素， 同时可以预测斑块的稳定性。 多个研究均表明， 血浆Lp－PLA2 水平与颈动脉斑块的形成及稳定性有关， 但其与亚临床动脉粥样硬化的关系还不明确。

4 Lp-PLA2 与动脉粥样硬化性脑梗死的临床研究

4.1 Lp－LPA2 与脑梗死的发生与诊断 脑梗死是卒中最常见的类型， 而AS 又是引起脑梗死的最常见病因。 已有研究表明Lp－PLA2 是冠心病的一个预测因子， 关于脑梗死的临床研究也在逐步加深。有研究表明血清Lp－PLA2 水平是动脉粥样硬化性脑梗死的独立危险因素， 并且血清Lp－PLA2 水平在老年脑梗死患者病程早期即可升高［16－17］。 然而在2014 年发布的曼哈顿研究随访11 年后发现， 血清Lp－PLA2 水平与脑梗死无明显相关性［18］。 夏文翠等［8］的Meta 分析结果显示， Lp－PLA2 水平与脑梗死的发生的关系尚不明确。 而崇英之等［19］的Lp－PLA2水平与急性脑梗死的Meta 分析则表明，Lp－PLA2 是急性脑梗死的独立危险因素。

Tai 等［20］纳入的100 例患者中缺血性58 例（脑梗死30 例， TIA 28 例）， 不明原因10 例， 非缺血性28 例， 缺血性患者与非缺血性患者Lp－PLA2水平中位数分别为202 ng／ml （IQR＝171.6， 226.1） 和192 ng／ml （167.8， 230）， 差异无统计学意义， 不支持血清Lp－PLA2 水平与急性脑梗死的早期诊断有关。 但是也有研究表明，Lp－PLA2 与ox－LDL、 同型半胱氨酸（HCY） 等炎性因子联合检测对急性脑梗死的发生具有较高的敏感性和特异性［21］。 由此可见， Lp－PLA2 与急性脑梗死的发生及诊断的关系并不明确。

4.2 Lp －PLA2 与脑梗死严重程度的关系Lp－PLA2水平与脑梗死风险之间的关系首次在鹿特丹研究中得到证实： Lp－PLA2 水平在最高四分位数的个体患脑梗死的风险是处于最低四分位数的个体的2 倍［3］。 继而进一步研究Lp－PLA2 水平与脑梗死严重程度的关系。 有研究表明， 与正常对照组比较， 动脉粥样硬化性脑梗死患者血清Lp－PLA2 （138.1±116.8 vs 19.0±58.0，P＜0.01）升高， Lp－PLA2 水平与脑缺血的体积成正比，Lp－PLA2水平越高， 脑缺血体积越大［22］。 高晓红等［23］的研究表明， Lp－PLA2 水平与脑梗死患者神经功能缺损程度有关。

Zhou 等［24］研究发现， Lp－PLA2 水平与患者入院时NIHSS 评分具有相关性 （r＝0.268，P＜0.001）， Logistic 回归分析显示Lp－PLA2 分级（OR＝2.37， 95%CI： 1.44 ～3.90，P＜0.001） 和每100 ng／ml 水平（OR＝1.69， 95%CI： 1.35 ～2.11，P＜0.001） 均与严重脑梗死独立相关， Lp－PLA2 水平与脑梗死患者入院时的严重程度独立相关， 提示Lp－PLA2 对严重脑梗死有潜在的预测价值。 目前对于Lp－PLA2 与脑梗死严重程度的关系研究大多数集中在定性研究， 并且对脑梗死的严重程度的评估缺乏一个国际上公认的标准及分级，还需进一步进行细化。

4.3 Lp－PLA2 与脑梗死的复发及预后 脑梗死是一个高复发率的疾病， 研究脑梗死复发的危险因素对临床具有重要意义。 有研究发现， 急性脑梗死患者Lp－PLA2 水平显著高于对照组， 急性脑梗死复发患者的Lp－PLA2 水平显著高于非复发患者， 大动脉粥样硬化患者的Lp－PLA2 水平明显高于对照组， 而小血管阻塞组与对照组差异无统计学意义， 血清Lp－PLA2 水平与90 天mRS 评分成正比， 表明血清Lp－PLA2 水平可能是急性脑梗死发生和复发的预测因子， 在一定程度上可以评估脑梗死患者的预后［25－26］。 在一项关于TIA 及轻度卒中的研究中发现， 急性期Lp－PLA2 水平升高与短期复发性血管事件的发生风险增加有关［27］。 赵艳霞等［28］研究发现， 脑梗死组血清Lp－PLA2 水平明显高于对照组（P＜0.01）， 其中复发脑梗死患者血清Lp－PLA2 水平高于初发组（P＜0.05）， 因此血清Lp－PLA2 水平可能是急性脑梗死复发的预测因素。

研究发现， 血清Lp－PLA2 水平与脑梗死后血管再通存在相关性。 Delgado 等［29］的Lp－PLA2 在急性脑梗死发病中的时间分布及预后价值的研究中发现， 血清Lp－PLA2 水平的显著变化发生在脑梗死发病后的早期， Lp－PLA2 水平与静脉t－PA 治疗脑梗死后早期动脉再通具有相关性， 未完全再通患者血清中Lp－PLA2 水平及活性均较完全再通者高。 但血清Lp－PLA2 水平与急性脑梗死的复发及预后的研究证据仍不充分， 需要大样本前瞻性研究进一步明确。

5 小结与展望

随着对Lp－PLA2 研究的深入， 有很多问题需要解决。 首先， 血浆Lp－PLA2 的检测是一个重要问题， 已有研究表明， Lp－PLA2 活性的检测在评价循环Lp－PLA2 总水平上具有较高的准确性［30］。但仍然缺少准确的验证标准， 这在很大程度上限制了Lp－PLA2 的进一步研究。 除此之外， 关于Lp－PLA2的作用机制尚不明确， 其和AS 的关系及其作用还有待明确。 对于Lp－PLA2 的研究仍需进行大样本、 前瞻性的研究来支持Lp－PLA2 的作用和应用。