来曲唑用于多囊卵巢综合征治疗的研究进展

齐瑶， 马薇*， 刘颖燕， 安金兰， 陈多珍， 李璐希

（1. 西北民族大学医学部， 甘肃 兰州730000； 2. 甘肃省第二人民医院妇产科； 3. 河北医科大学临床学院）

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS） 是育龄女性常见的生殖内分泌疾病， 以排卵功能紊乱或丧失为特点， 导致女性不孕； 该病其他症状也可表现为月经周期不规律、 多毛、 痤疮、 肥胖、 胰岛素抵抗及发生卵巢过度反应［1］。因此如何能够安全有效地对此类患者实施促排卵治疗， 成为生殖科医生所面临的一个难题。 来曲唑（Letrozole， LE） 通过抑制芳香化酶和降低雌激素水平来消除对肿瘤生长的刺激， 最初于1997年获得批准用于绝经后乳腺癌的治疗［2］。 研究表明， LE 也可以抑制下丘脑－垂体－卵巢轴的负反馈作用， 促进内源性促性腺激素的分泌， 进而有效地促进排卵， 应用于PCOS 取得良好临床效果［3］。在用药后育龄女性子宫内膜生长程度、 优势卵泡发育、 排卵及单妊娠率等方面均有所改善， 使得LE 较克罗米芬更受临床医生的青睐。 本文将就PCOS的发病机制、 LE 治疗PCOS 的药效学效应以及联合治疗的优点进行综述。

1 PCOS 的发病机制

1.1 肠道菌群失调在PCOS 代谢异常中的作用PCOS 是多病因的妇科内分泌代谢异常疾病， 影响育龄期女性正常受孕。 研究表明， 人体内存在着多功能、 多结构、 多数量的肠道菌群， 同时人体新陈代谢过程中不能脱离肠道菌群［4］。 如果肠道菌群失调， 很可能会引起人体代谢功能的紊乱。近年来， 肠道菌群失调在影响PCOS 方面成为了新的研究方向［5］。

1.1.1 肠道菌群失调降低血清中胰岛素受体活性

肠道菌群失调可能诱发胰岛素抵抗， 导致体内物质能量代谢失衡、 激活体内慢性炎症系统及免疫应答系统影响胰岛素受体敏感性， 但确切机制尚未明 确［6］。 Tremellen 等［7］发 现， 肠 道 菌 群 与PCOS的相关性体现在肠道菌群失调可导致肠黏膜通透性增高， 肠道绒毛破坏及肠炎的发生率增加，支链氨基酸进入体内循环， 激活体内免疫系统及炎症介质系统， 使胰岛素受体敏感度降低， 体内胰岛素水平增加， 胰岛素与雄激素产生正反馈作用， 使雄激素含量进一步升高， 干扰卵巢正常排卵， 从而临床症状表现为稀发排卵甚至不排卵。Barrea 等［8］认为PCOS 病理生理改变的四大关键因素分别为摄入过量的碳水化合物、 雄激素分泌过多、 高胰岛素血症及炎症。 定植在人体消化道内的肠道菌群大致可分为3 类， 包括益生菌、 中性菌和有害菌。 其中益生菌包括乳酸杆菌和双歧杆菌等。 白爱平［9］的研究显示益生菌可有效预防结肠炎的发生， 说明益生菌可使得肠内上皮细胞免受大肠杆菌的侵袭， 减轻炎症反应。 Amar 等［10］实验显示， 正常小鼠经过诱导后建立糖尿病初期模型， 发现肠内黏附的革兰阴性菌明显增多， 后经过肠内免疫细胞的吞噬作用入血， 释放炎症因子；经过双歧杆菌的治疗， 肠内大肠杆菌的数量减少，使肠道菌群处于平衡状态， 减少了脂多糖入血，炎症因子释放减少， 最终改善宿主葡萄糖的耐受性， 提高小鼠的胰岛素敏感性， 起到改善胰岛素抵抗作用。 因此可以推断， 平衡膳食使肠道菌群处于动态平衡， 可提高血清中胰岛素受体活性，改善患者月经失调与不孕的症状， 为PCOS 患者生殖健康问题的解决提供了新思路。

1.1.2 肠道菌群失调可引起高雄激素血症 PCOS最常见的临床症状之一是雄激素分泌过多。 Markle等［11］研究发现， 将成年雄性小鼠的肠道菌群移植到未成年雌性小鼠肠道后， 雌性小鼠体内睾酮含量明显高于未移植前， 这说明小鼠体内菌群失调后， 其雄激素水平也随之发生明显变化。 雄激素分泌过多导致卵巢基质增生， 被膜增厚， 卵泡闭锁进程加快， 促使睾酮在外周组织中转化为双氢睾酮， 使女性多表现为多毛和痤疮； 诱发性腺轴激素分泌紊乱， 导致卵泡生长发育及排卵异常［12］。Torres 等［13］对收集到的73 例PCOS 患者进行统计学分析发现， PCOS 患者体内的肠道菌群较正常排卵女性的菌群种类呈现简单化趋势， 且这种趋势越明显， 患者体内雄激素水平则越高。

1.2 遗传因素与PCOS 的关系 研究发现， 与PCOS相关的遗传基因主要有以下3 个方面： （1）与代谢相关的基因。 PCOS 与肥胖及2 型糖尿病关系密切， 所以与之相关的胰岛素基因、 胰岛素受体、 胰岛素样生长因子都有可能是PCOS 的发病基因［14］。 （2） 目前实验已证实炎症细胞因子相关基因与PCOS 发病有关。 如C 反应蛋白、 肿瘤坏死因子、 白细胞介素6、 白细胞介素8［15］。 （3） 参与生物合成与性激素合成相关基因。 如雄激素及雄激素受体、 卵泡刺激素、 黄体生成素等。

1.3 生活模式与PCOS 的关系 个体的膳食结构、作息规律、 生活方式以及精神、 情绪在PCOS 的发展中发挥重要作用［16－17］。 钟兴民等［18］研究表明，PCOS 合并肥胖的患者与高雄激素血症、 高胰岛素血症呈明显相关性， 表明肥胖是PCOS 的发病因素之一。 此外， PCOS 患者情绪要比非PCOS 患者情绪低落， 进而会影响日常生活行为， 影响性腺轴生理功能， 导致内分泌失调， 加重PCOS 状态［17］。

2 LE 治疗PCOS 不孕症的药效学作用

克罗米芬是既往临床首选的促排卵药物， 但在用药后， 患者出现子宫内膜生长受到抑制、 宫颈黏液分泌量增加、 质量差， 对精子进入宫腔造成不良影响及多胎妊娠率增加等并发症［19］。 因LE治疗后避免患者出现了克罗米芬的弊端， 被广泛应用于临床PCOS 的促排卵治疗。 体内外药效学研究表明， LE 通过抑制芳香化酶活性， 能够干预雄激素与雌激素的转化过程， 弱化雌激素对性腺轴的负反馈作用， 进而促使垂体促性腺激素分泌增多， 促进卵泡的生长发育［20］， 治疗指数相对较高。临床研究表明， LE 具有不对人体脏器产生毒副作用， 不影响宫腔形态， 促进内膜增厚， 耐受性强，药理作用明显， 适宜受精卵着床等优势， 获得了临床医生的青睐。

3 不同剂量LE 促排卵效果的比较

目前临床中对于LE 促排卵的最适剂量仍不一致， 推荐用于治疗PCOS 的LE 最常用的剂量为2.5～7.5 mg。 研究指出， 5.0 mg／d×5 d 的LE 相比2.5 mg／d×5 d 促排卵效果及卵泡发育程度优势明显［21］。 而5.0 mg／d×5 d 与7.5 mg／d×5 d 的LE在HCG 日内膜厚度、 排卵率及妊娠率方面差异无统计学意义［22］。 所以临床更倾向于LE 5.0 mg／d×5 d 剂量可发展出更多优势卵泡， 加速卵泡成熟，在促排卵成熟方面效果显著。

4 LE 的联合治疗

4.1 LE 联合二甲双胍 二甲双胍因其能够增加胰岛素受体敏感性， 所以是治疗糖尿病的明星药物。 有研究指出， 二甲双胍用于治疗PCOS 也是因为其上述特殊性质， 增加胰岛素受体敏感性， 加速体内对葡萄糖的利用， 纠正人体代谢失调、 高激素状态及建立正常月经周期， 减少卵巢排卵的干扰因素， 增加卵巢对LE 的反应， 进而使得排卵、 妊娠率比单一使用LE 得到明显提高［23］。 孙林等［24］研究发现， 体内氧化与抗氧化机制失衡会导致氧化应激反应， 直接影响女性卵泡发育， 造成发育不全、 排卵障碍甚至不排卵。 LE 联合二甲双胍治疗PCOS， 可显著改善患者T 细胞亚群结构， 缓解体内氧化应激反应的敏感程度， 使得PCOS患者的临床症状得以改善。 此外， 华彩红等［25］研究显示， LE 联合二甲双胍治疗PCOS 在患者体重减轻方面具有明显优势。 基于以上患者用药后安全系数高， 副作用少， LE 联合二甲双胍广泛应用于PCOS 的治疗。

4.2 LE 联合针刺 中医针灸作为非药物治疗手段， 具有刺激腧穴、 调节经络、 扶正祛邪、 调节阴阳的作用［26］。 从近几年文献分析中可获知， 针灸疗法对于治疗PCOS 使用频率较高。 临床常用于治疗女性排卵障碍的穴位包括： 三阴交、 关元、中极、 子宫穴［27］。 针刺这些穴位可以激发人体防御系统， 疏通机体阻塞部分。 针刺时可以刺激神经内分泌功能的正负反馈功能， 激活多巴胺系统及转化生长因子的表达， 调节性腺轴， 改善卵巢自身环境， 促进优势卵泡的发育， 调控颗粒细胞的增殖分化， 协同LE 促排卵作用， 提高单排卵率［28－29］。 中医针灸对于LE 单一用药所致的不良反应具有调节作用［30］。

4.3 LE 联合腹腔镜卵巢打孔术 近年来， 微创技术不断成熟， 腹腔镜卵巢打孔术多应用于PCOS患者的治疗。 其治疗实质为用单级电钩电凝卵巢组织， 引流卵巢中的雄激素， 降低其浓度， 同时雌激素含量相应减少， 弱化雌激素对性腺轴的正反馈作用， 降低血清中黄体生成素的浓度， 最终改善高雄激素血症对卵巢的抑制作用［31－32］。 此外，也有研究认为， 通过电凝打孔手段， 缓解卵巢局部组织张力， 增加卵巢组织血供， 使卵巢功能得到恢复， 促进排卵［33］。 张庆芳［34］的研究显示， 单纯采用腹腔镜打孔术后排卵率为75.0%， 妊娠率为58.3%， 而LE 联合腹腔镜打孔术的排卵率为86.1%， 妊娠率达72.2% 。 顾玉荣［35］研究发现，对照组的LE 与试验组的腹腔镜打孔术后联合用LE 的疗效进行对比， 结果显示， 试验组的促黄体生成素、 卵泡刺激素、 子宫内膜厚度及卵巢大小等均优于对照组， 治疗有效率也显著高于对照组。由此可见， LE 联合腹腔镜打孔术的排卵率及妊娠率明显高于单一使用腹腔镜打孔术。

综上所述， PCOS 机制的探索及有效治疗是任重道远的研究。 肠道菌群作为人体的第二大基因组， 不仅参与内环境稳态， 而且对PCOS 的治疗也至关重要。 随着对PCOS 认识的不断提高， 肠道菌群在PCOS 中发挥的作用也会一步一步被揭示， 为临床治疗提供新手段。 此外LE 的联合治疗能有效增加胰岛素受体敏感性、 改善高雄激素血症， 提高排卵率及妊娠率。 PCOS 患者树立积极乐观的生活态度也能够发挥积极作用。