白脂素与2 型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病的关系

2020-12-26 01:01郭庆陈诗意沈静雪
沈阳医学院学报 2020年5期
关键词:甘油三酯抵抗肝脏

郭庆, 陈诗意, 沈静雪

(1. 沈阳医学院内分泌专业2018 级硕士研究生, 辽宁 沈阳110034; 2. 沈阳医学院附属中心医院内分泌科)

全世界约每11 人就有1 人患有糖尿病, 其中90%患者为2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)[1]。 肝脏是全身代谢的关键器官, 对胰岛素抵抗和T2DM 的发展起着重要作用。 非酒精性脂肪 性 肝 病 (non - alcoholic fatty liver disease,NAFLD) 被认为是全世界最普遍的慢性肝病, 其特征是在没有酒精滥用或其他慢性肝病的情况下脂肪 的 累 积> 5% 的 肝 脏 组 织[2-3]。 普 通 成 人NAFLD 的患病率介于6.3%~45%, 而T2DM 患者的NAFLD 患病率为28%~70%[4]。 而且T2DM 似乎加速了NAFLD 患者肝病的进展。 这些过程的机制尚不完全清楚, 但涉及肝脏脂肪积累, 能量代谢的改变和源自各种细胞类型(包括免疫细胞)的炎症信号[2]。 已有研究提出脂质毒素、 线粒体功能、 细胞因子和脂肪细胞因子在NAFLD 和T2DM 中起主要作用[2]。 白脂素(asprosin) 是新近发现的脂肪细胞因子, 是内分泌领域研究的新热点, 其参与糖脂代谢, 增加胰岛素抵抗, 在T2DM 合并NAFLD 患者的疾病进程中发挥着重要作用。 但其作用机制并不是十分明确, 本文旨在对白脂素的研究进展进行综述。

1 白脂素简介

白脂素是2016 年Romere 等[5]在研究新生儿早衰症 (neonatal progeroid syndrome, NPS) 时,发现NPS 患者空腹胰岛素水平是对照组的50%,但他们能维持正常血糖水平; 并且发现NPS 患者FBN1基因3′末端的倒数第二个外显子可能与糖代谢有关。 进一步研究发现Profibrillin 的C 末端裂解产物是一种空腹诱导的血浆蛋白, 由140 个氨基酸组成, 其中氨基端的11 个氨基酸由FBN1基因第65 外显子编码, 另129 个氨基酸由第66 外显子编码, 它的缺失将导致代谢紊乱, 包括脂质紊乱、血浆胰岛素水平下降, 但维持正常血糖水平[5-6]。缺乏该蛋白的患者主要表现为白色脂肪组织明显减少, 故将其命名为白脂素。 其主要由白色脂肪细胞产生并分泌, 在多个器官如肝脏、 大脑脂肪组织均有分布, 但主要浓集在肝脏, 提示肝脏可能是白脂素发挥作用的主要靶器官。 根据相关研究, 胰岛素抵抗者血清白脂素水平显著升高, 肝脏是脂肪代谢的主要器官, 在肥胖、 T2DM 等情况下肝脏还具有储存大量脂质的能力[5]。 所以对白脂素及T2DM 和NAFLD 联系的研究, 可能会更加清楚地解释胰岛素抵抗的发生机制。

2 白脂素与T2DM

2.1 白脂素与血糖调控 Romere 等[5]发现生理状态下, 当血糖降低时, 白脂素水平增高, 与肝细胞表面受体结合激活G 蛋白-cAMP-PKA 信号通路, 引起肝糖原释放, 直接使血糖升高。 既往研究显示, 其他升血糖激素也是通过G 蛋白-cAMPPKA 信号通路调控血糖[7]。 Romere 等[5]的进一步研究结果显示, 白脂素识别的肝细胞表面的受体与其他升血糖激素识别的受体不同, 这种独特的白脂素受体, 其结构和功能尚不清楚, 需要更深入的研究。 众所周知, 进食是维持血糖平衡的重要环节。 Duerrschmid 等[8]利用构建的NPS 小鼠模型, 发现白脂素主要通过促进摄食, 而非降低能量消耗调控能量代谢; 为了探究白脂素促进摄食的机制, 研究人员利用His 标记的白脂素对小鼠进行静脉注射, 1 h 后, 在小鼠的脑脊液里检测到标记信号, 证明白脂素能够透过血-脑屏障。 进一步的研究结果提示, 白脂素是通过增强下丘脑中枢摄食相关的刺鼠基因相关蛋白(AgRP) 神经元活性, 促进摄食; 抑制厌食相关阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC) 神经元活性, 促进食欲, 来调控机体的能量代谢[8-10]。 当人的胰岛β 细胞受损,胰岛素分泌不足, 可导致血糖水平升高。 Lee等[11]利用白脂素处理胰岛β 细胞系MIN6 细胞和人类原代胰岛细胞, 其增强了炎症反应、 细胞功能障碍和剂量依赖的细胞凋亡; Toll 样受体4 (TLR4) 表达和JNK 磷酸化诱导产生并分泌白脂素, 而TLR4 或JNK 的siRNA 减轻了白脂素对炎症和细胞功能障碍的影响, 结果表明, 白脂素通过TLR4 / JNK 介导的途径导致胰岛的炎症和功能障碍。 因此, 白脂素可作为通过保留β 细胞功能来治疗2 型糖尿病的新型治疗靶标。

2.2 白脂素与胰岛素抵抗 Zhang 等[12]研究发现, T2DM 患者血清白脂素水平与胰岛素抵抗相关指标如空腹血糖(FPG) 及稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) 等呈正相关。 Wang 等[13]研究同样显示, T2DM 患者血清白脂素水平与腰围、 FPG、 餐后2 h 血糖(2hPG)、 糖化血红蛋白(HbA1c)、 甘油三酯(TG) 和HOMA-IR 呈正相关; 而与稳态模型评估-β 细胞功能(HOMA-β)、第一时相胰岛素分泌曲线下面积(AUC)、 急性胰岛素反应(AIR) 和葡萄糖处置指数(GDI) 呈负相关。 Romere 等[5]在8 例胰岛素抵抗的患者中也发现, 白脂素水平随胰岛素抵抗的进展而升高,而给予胰岛素抵抗小鼠模型注射白脂素特异性单克隆抗体(mAb), 结果发现白脂素水平下降, 同时葡萄糖浓度也出现明显下降, 表明mAb 中和白脂素后, 能够明显抑制肝脏葡萄糖释放, 改善糖代谢紊乱。 Duerrschmid 等[8]也发现, mAb 中和白脂素后, 能够通过下丘脑中枢神经元活性改善胰岛素抵抗。 Jung 等[14]进一步研究发现白脂素可以通过与PKCδ 相关的ER 应激/炎症途径导致骨骼肌胰岛素敏感性下降。

2.3 白脂素与T2DM 相关并发症 糖尿病心肌病是糖尿病的并发症之一, 是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。 朱丽雯等[15]研究显示, 白脂素在心肌缺血再灌注损伤中起着重要作用, 提示白脂素与心血管疾病密切相关。 研究表明, 高血糖引起的心肌细胞凋亡是糖尿病心肌病发病的重要机制[16]。 因此, 冯健等[17]用白脂素对小鼠心肌细胞(MCMs) 进行干预, 检测白脂素、 心肌细胞凋亡率和氧化应激水平, 结果显示, 白脂素对正常糖浓度下的MCMs 凋亡无明显影响, 而能降低高糖诱导的MCMs 凋亡, 而H2O2能逆转这种现象。因此, T2DM 患者白脂素浓度升高, 可能是糖尿病心肌病的一种保护机制, 但后续仍需要探究白脂素在糖尿病心肌细胞损伤中的作用。

3 白脂素与NAFLD

NAFLD 是一种多系统受累的代谢性疾病, 与代谢综合征、 T2DM 互为因果[4]。 血液中甘油三酯大量聚集促使游离脂肪酸氧化, 出现活性氧, 对线粒体造成氧化损伤, 对β 氧化途径产生影响,加重肝细胞脂肪变性; 使脂质过氧化加重, 谷胱甘肽减少, 转化生长因子β 和肿瘤坏死因子α 增加, 炎性反应加重, 诱发肝脏纤维化, 纤维化导致肝脏微循环障碍, 部分细胞缺血坏死, 肝小叶重建, 发展为肝硬化[18-20]。 因此甘油三酯可以作为诊断NAFLD 的参考指标。 Zhang 等[12]研究结果表明, 在T2DM 人群中, 白脂素与甘油三酯呈显著正相关, 且甘油三酯是白脂素的独立相关因素。李昊翔等[21]研究结果也显示, 血清白脂素浓度与甘油三酯及BMI 呈正相关。 柯帆[22]的研究也表明, 白脂素是NAFLD 发生的独立风险因素, 对NAFLD 的发生有一定的预测作用。 所以白脂素在NAFLD 的发生发展中发挥重要作用。

4 白脂素与T2DM 合并NAFLD

T2DM 合并NAFLD 有着共同的发病机制, 如胰岛素抵抗。 而引起胰岛素抵抗的主要原因是肥胖[23]。 胰岛素抵抗可导致高胰岛素血症, 引起肝脏脂质消耗降低以及合成增多[23]。 NAFLD 亦是胰岛素抵抗、 T2DM 的独立危险因素。 李昊翔等[21]研究表明, T2DM 合并NAFLD 组血清白脂素浓度明显高于单纯T2DM 组; T2DM 病程为白脂素浓度独立相关因素; 根据白脂素浓度按三分位法分为3组, 随着白脂素浓度升高, NAFLD 的患病率逐渐升高, 提示白脂素在T2DM 合并NAFLD 的发生发展中起着一定作用。 柯帆[22]研究显示, T2DM 合并NAFLD 患者组与正常对照组相比, 血清白脂素浓度显著升高; 在NAFLD 患者中, 无论是否合并T2DM, 其NFS 评分均与白脂素呈负相关, 白脂素的检测对于判断患者肝纤维化的程度有一定的参考价值。

综上所述, 在糖脂代谢中白脂素能够升高血糖, 增加甘油三酯的水平, 并且增加了胰岛素抵抗, 但在糖尿病心肌病中却起着保护作用。NAFLD 是一种与胰岛素抵抗、 糖脂代谢紊乱密切相关的疾病, 白脂素在NAFLD 的发生发展中起着重要作用, 且是NAFLD 发生的独立危险因素, 但白脂素在NAFLD 的发生发展中的机制仍不十分明确。 白脂素水平可能是糖尿病和NAFLD 的早期诊断指标, 并且可能是早期糖尿病、 T2DM 和NAFLD 的潜在治疗靶点。 但仍然需要进行更深入的研究来明确相关机制, 尤其是糖尿病及其并发症方面的研究。

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