白脂素与2 型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病的关系

郭庆， 陈诗意， 沈静雪

（1. 沈阳医学院内分泌专业2018 级硕士研究生， 辽宁 沈阳110034； 2. 沈阳医学院附属中心医院内分泌科）

全世界约每11 人就有1 人患有糖尿病， 其中90%患者为2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。 肝脏是全身代谢的关键器官， 对胰岛素抵抗和T2DM 的发展起着重要作用。 非酒精性脂肪 性 肝 病 （non － alcoholic fatty liver disease，NAFLD） 被认为是全世界最普遍的慢性肝病， 其特征是在没有酒精滥用或其他慢性肝病的情况下脂肪 的 累 积＞ 5% 的 肝 脏 组 织［2－3］。 普 通 成 人NAFLD 的患病率介于6.3%～45%， 而T2DM 患者的NAFLD 患病率为28%～70%［4］。 而且T2DM 似乎加速了NAFLD 患者肝病的进展。 这些过程的机制尚不完全清楚， 但涉及肝脏脂肪积累， 能量代谢的改变和源自各种细胞类型（包括免疫细胞）的炎症信号［2］。 已有研究提出脂质毒素、 线粒体功能、 细胞因子和脂肪细胞因子在NAFLD 和T2DM 中起主要作用［2］。 白脂素（asprosin） 是新近发现的脂肪细胞因子， 是内分泌领域研究的新热点， 其参与糖脂代谢， 增加胰岛素抵抗， 在T2DM 合并NAFLD 患者的疾病进程中发挥着重要作用。 但其作用机制并不是十分明确， 本文旨在对白脂素的研究进展进行综述。

1 白脂素简介

白脂素是2016 年Romere 等［5］在研究新生儿早衰症 （neonatal progeroid syndrome， NPS） 时，发现NPS 患者空腹胰岛素水平是对照组的50%，但他们能维持正常血糖水平； 并且发现NPS 患者FBN1基因3′末端的倒数第二个外显子可能与糖代谢有关。 进一步研究发现Profibrillin 的C 末端裂解产物是一种空腹诱导的血浆蛋白， 由140 个氨基酸组成， 其中氨基端的11 个氨基酸由FBN1基因第65 外显子编码， 另129 个氨基酸由第66 外显子编码， 它的缺失将导致代谢紊乱， 包括脂质紊乱、血浆胰岛素水平下降， 但维持正常血糖水平［5－6］。缺乏该蛋白的患者主要表现为白色脂肪组织明显减少， 故将其命名为白脂素。 其主要由白色脂肪细胞产生并分泌， 在多个器官如肝脏、 大脑脂肪组织均有分布， 但主要浓集在肝脏， 提示肝脏可能是白脂素发挥作用的主要靶器官。 根据相关研究， 胰岛素抵抗者血清白脂素水平显著升高， 肝脏是脂肪代谢的主要器官， 在肥胖、 T2DM 等情况下肝脏还具有储存大量脂质的能力［5］。 所以对白脂素及T2DM 和NAFLD 联系的研究， 可能会更加清楚地解释胰岛素抵抗的发生机制。

2 白脂素与T2DM

2.1 白脂素与血糖调控 Romere 等［5］发现生理状态下， 当血糖降低时， 白脂素水平增高， 与肝细胞表面受体结合激活G 蛋白－cAMP－PKA 信号通路， 引起肝糖原释放， 直接使血糖升高。 既往研究显示， 其他升血糖激素也是通过G 蛋白－cAMPPKA 信号通路调控血糖［7］。 Romere 等［5］的进一步研究结果显示， 白脂素识别的肝细胞表面的受体与其他升血糖激素识别的受体不同， 这种独特的白脂素受体， 其结构和功能尚不清楚， 需要更深入的研究。 众所周知， 进食是维持血糖平衡的重要环节。 Duerrschmid 等［8］利用构建的NPS 小鼠模型， 发现白脂素主要通过促进摄食， 而非降低能量消耗调控能量代谢； 为了探究白脂素促进摄食的机制， 研究人员利用His 标记的白脂素对小鼠进行静脉注射， 1 h 后， 在小鼠的脑脊液里检测到标记信号， 证明白脂素能够透过血－脑屏障。 进一步的研究结果提示， 白脂素是通过增强下丘脑中枢摄食相关的刺鼠基因相关蛋白（AgRP） 神经元活性， 促进摄食； 抑制厌食相关阿片－促黑素细胞皮质素原（POMC） 神经元活性， 促进食欲， 来调控机体的能量代谢［8－10］。 当人的胰岛β 细胞受损，胰岛素分泌不足， 可导致血糖水平升高。 Lee等［11］利用白脂素处理胰岛β 细胞系MIN6 细胞和人类原代胰岛细胞， 其增强了炎症反应、 细胞功能障碍和剂量依赖的细胞凋亡； Toll 样受体4 （TLR4） 表达和JNK 磷酸化诱导产生并分泌白脂素， 而TLR4 或JNK 的siRNA 减轻了白脂素对炎症和细胞功能障碍的影响， 结果表明， 白脂素通过TLR4 ／ JNK 介导的途径导致胰岛的炎症和功能障碍。 因此， 白脂素可作为通过保留β 细胞功能来治疗2 型糖尿病的新型治疗靶标。

2.2 白脂素与胰岛素抵抗 Zhang 等［12］研究发现， T2DM 患者血清白脂素水平与胰岛素抵抗相关指标如空腹血糖（FPG） 及稳态模型评估－胰岛素抵抗指数（HOMA－IR） 等呈正相关。 Wang 等［13］研究同样显示， T2DM 患者血清白脂素水平与腰围、 FPG、 餐后2 h 血糖（2hPG）、 糖化血红蛋白（HbA1c）、 甘油三酯（TG） 和HOMA－IR 呈正相关； 而与稳态模型评估－β 细胞功能（HOMA－β）、第一时相胰岛素分泌曲线下面积（AUC）、 急性胰岛素反应（AIR） 和葡萄糖处置指数（GDI） 呈负相关。 Romere 等［5］在8 例胰岛素抵抗的患者中也发现， 白脂素水平随胰岛素抵抗的进展而升高，而给予胰岛素抵抗小鼠模型注射白脂素特异性单克隆抗体（mAb）， 结果发现白脂素水平下降， 同时葡萄糖浓度也出现明显下降， 表明mAb 中和白脂素后， 能够明显抑制肝脏葡萄糖释放， 改善糖代谢紊乱。 Duerrschmid 等［8］也发现， mAb 中和白脂素后， 能够通过下丘脑中枢神经元活性改善胰岛素抵抗。 Jung 等［14］进一步研究发现白脂素可以通过与PKCδ 相关的ER 应激／炎症途径导致骨骼肌胰岛素敏感性下降。

2.3 白脂素与T2DM 相关并发症 糖尿病心肌病是糖尿病的并发症之一， 是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。 朱丽雯等［15］研究显示， 白脂素在心肌缺血再灌注损伤中起着重要作用， 提示白脂素与心血管疾病密切相关。 研究表明， 高血糖引起的心肌细胞凋亡是糖尿病心肌病发病的重要机制［16］。 因此， 冯健等［17］用白脂素对小鼠心肌细胞（MCMs） 进行干预， 检测白脂素、 心肌细胞凋亡率和氧化应激水平， 结果显示， 白脂素对正常糖浓度下的MCMs 凋亡无明显影响， 而能降低高糖诱导的MCMs 凋亡， 而H2O2能逆转这种现象。因此， T2DM 患者白脂素浓度升高， 可能是糖尿病心肌病的一种保护机制， 但后续仍需要探究白脂素在糖尿病心肌细胞损伤中的作用。

3 白脂素与NAFLD

NAFLD 是一种多系统受累的代谢性疾病， 与代谢综合征、 T2DM 互为因果［4］。 血液中甘油三酯大量聚集促使游离脂肪酸氧化， 出现活性氧， 对线粒体造成氧化损伤， 对β 氧化途径产生影响，加重肝细胞脂肪变性； 使脂质过氧化加重， 谷胱甘肽减少， 转化生长因子β 和肿瘤坏死因子α 增加， 炎性反应加重， 诱发肝脏纤维化， 纤维化导致肝脏微循环障碍， 部分细胞缺血坏死， 肝小叶重建， 发展为肝硬化［18－20］。 因此甘油三酯可以作为诊断NAFLD 的参考指标。 Zhang 等［12］研究结果表明， 在T2DM 人群中， 白脂素与甘油三酯呈显著正相关， 且甘油三酯是白脂素的独立相关因素。李昊翔等［21］研究结果也显示， 血清白脂素浓度与甘油三酯及BMI 呈正相关。 柯帆［22］的研究也表明， 白脂素是NAFLD 发生的独立风险因素， 对NAFLD 的发生有一定的预测作用。 所以白脂素在NAFLD 的发生发展中发挥重要作用。

4 白脂素与T2DM 合并NAFLD

T2DM 合并NAFLD 有着共同的发病机制， 如胰岛素抵抗。 而引起胰岛素抵抗的主要原因是肥胖［23］。 胰岛素抵抗可导致高胰岛素血症， 引起肝脏脂质消耗降低以及合成增多［23］。 NAFLD 亦是胰岛素抵抗、 T2DM 的独立危险因素。 李昊翔等［21］研究表明， T2DM 合并NAFLD 组血清白脂素浓度明显高于单纯T2DM 组； T2DM 病程为白脂素浓度独立相关因素； 根据白脂素浓度按三分位法分为3组， 随着白脂素浓度升高， NAFLD 的患病率逐渐升高， 提示白脂素在T2DM 合并NAFLD 的发生发展中起着一定作用。 柯帆［22］研究显示， T2DM 合并NAFLD 患者组与正常对照组相比， 血清白脂素浓度显著升高； 在NAFLD 患者中， 无论是否合并T2DM， 其NFS 评分均与白脂素呈负相关， 白脂素的检测对于判断患者肝纤维化的程度有一定的参考价值。

综上所述， 在糖脂代谢中白脂素能够升高血糖， 增加甘油三酯的水平， 并且增加了胰岛素抵抗， 但在糖尿病心肌病中却起着保护作用。NAFLD 是一种与胰岛素抵抗、 糖脂代谢紊乱密切相关的疾病， 白脂素在NAFLD 的发生发展中起着重要作用， 且是NAFLD 发生的独立危险因素， 但白脂素在NAFLD 的发生发展中的机制仍不十分明确。 白脂素水平可能是糖尿病和NAFLD 的早期诊断指标， 并且可能是早期糖尿病、 T2DM 和NAFLD 的潜在治疗靶点。 但仍然需要进行更深入的研究来明确相关机制， 尤其是糖尿病及其并发症方面的研究。