利伐沙班联合低分子肝素治疗急性肺栓塞的效果及对凝血功能的影响

胡浩原 韩 飞

1 临沂市中医医院肺病科，山东 临沂 276003

2 临沂市中医医院急诊科，山东 临沂 276003

急性肺栓塞是肺循环障碍的常见急危重症，是由栓子进入人体肺循环中，阻塞肺动脉及其他分支所致，该疾病具有极高发病率、病死率[1]。急性肺栓塞的临床表现主要以血压低、胸痛、血流动力学波动大等，若治疗不及时，易增加其死亡风险，故早期给予其合理治疗十分必要[2-3]。目前常用保守治疗、手术治疗及介入治疗等，以往保守治疗中常采用华法林联合低分子肝素，而近年来利伐沙班逐渐在临床推广应用，利伐沙班较华法林安全性更高，耐受性更好。本研究探讨治疗急性肺栓塞的效果及对凝血功能的影响分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014 年10 月至2019 年10 月临沂市中医医院收治的急性肺栓塞患者76 例，根据治疗用药种类不同分为观察组和对照组，各38 例。观察组，男性20 例，女性18 例，平均年龄（45.52±1.31）岁；对照组，男性21 例，女性17 例，平均年龄（46.03±1.27）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。纳入标准：符合中华医学会呼吸病学会制定有关急性肺栓塞诊断标准[4]；非大面积急性肺栓塞；近期无抗凝治疗史。排除标准：存在认知障碍及精神异常；合并恶性病变、严重血液系统疾病、严重肝肾功能疾病；对本次研究药物过敏。

1.2 方法

对照组患者采用华法林联合低分子肝素治疗，给予患者皮下注射6 000 IU 低分子肝素钠注射液，1 次/12 h，治疗2 d 后加用华法林钠片，1 次/d、每次口服2.5 mg，治疗5 d 后参照国际化标准比值调整用量，7 d 后停用低分子肝素钠，持续口服华法林钠片6 个月。

观察组患者采用利伐沙班与低分子肝素治疗，低分子肝素用法及用量同对照组，在治疗2 d 后加用利伐沙班，1 次/d、每次口服20 mg，在治疗7 d 后停用低分子肝素，持续口服利伐沙班6 个月。

1.3 观察指标

治疗前后比较两组患者凝血功能指标、生命体征和血管内皮功能；统计并比较两组患者治疗后临床疗效及不良反应情况。

凝血功能指标：于治疗前后抽取5 ml 肘静脉血，离心操作后保存待检。选择全自动血细胞凝集分析仪检测凝血功能指标[凝血酶原时间（prothrombin time，PT），活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）]；采用剂盒检测凝血功能指标[D-二聚体水平，组织型纤溶酶原激活物水平（tissue type plasminogen activator，t-PA）]。

采用心电监护仪监测两组患者治疗前后呼吸频率 和心率，采用动脉血气分析仪监测血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）。

血管内皮功能：于治疗前后抽取5 ml 肘静脉血，进行离心操作后待检。采用ELISA 检测血管内皮功能[血清可溶性细胞间黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule，sICAM-1），内皮素1（endothelin，ET-1），血栓素B2（thromboxane，TXB2），一氧化氮水平（nitric oxide，NO）]。

1.4 判定指标

PT 正常值为12～16 s；APTT 正常值为31～43 s；Fib正常值为2～4 g/L；D-二聚体水平＜0.5 mg/L；t-PA 正常值为1～12 ng/ml；sICAM-1正常值为120～180 ug/L；ET-1 正常值为50～70 ng/L；TXB2 正常值为200～300 μmol/L；NO 正常值为60～90 μmol/L。

临床疗效判定显效：治疗后栓塞症状缓解，凝血和内皮功能指标均恢复正常值，低氧血症、胸痛和呼吸困难等症状消失；有效：治疗后凝血和内皮功能指标与治疗前比较明显改善，动脉 PaO2升高在50%以上；无效：治疗后栓塞症状无改善或加重，症状加重，动脉PaO2升高在20%以内。临床总有效率＝[（显效+有效）例数/总例数] ×100%。

1.5 统计学方法

应用SPSS20.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料采用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2和Fisher检验，当P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血功能比较

治疗前，两组患者凝血功能比较，差异无统计学意义；治疗后两组患者凝血功能较治疗前改善；观察组患者PT、APTT、和Fib 高于对照组患者，D-二聚体 和t-PA 均低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 生命体征比较

治疗前，两组患者生命体征比较，差异无统计学意义；治疗后，两组患者生命体征较治疗前改善；观察组患者呼吸频率和心率均低于对照组患者， PaO2高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.3 血管内皮功能比较

治疗前，两组患者内皮功能比较，差异无统计学意义；治疗后，两组患者内皮功能较治疗前改善；观察组患者sICAM-1、ET-1 和TXB2 低于对照组患者；NO 高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

2.4 临床疗效与并发症发生率比较

观察组临床总有效率97.37%（37/38）高于对照组患者65.79%（25/38）；并发症发生率2.63%（1/38）低于对照组患者23.68%（9/38），差异有统计学意义（χ2＝12.608，P＜0.05；P＝0.014，表4）。

3 讨论

急性肺栓塞主要由于人体血栓脱落及相关因素所致肺动脉阻塞，进而生成的合并症。随着中国人口逐渐呈老龄化趋势，因此该疾病的发病率不断升高，通常在40～70 岁中老年人群中发生，病死率仅次于冠心病[4-5]。急性肺栓塞的发病机制十分复杂，主要分为外源性和内源性，外源性是栓子所致肺部正常循环受到影响；内源性是肺动脉主干被栓子堵塞造成。因此对于急性肺栓塞患者，应快速减轻血栓负荷以挽救生命作为治疗关键[6]。目前临床治疗方式如外科手术取栓、经导管取栓、药物溶栓等，上述方式能够使血栓负荷得以减轻。但研究认为，抗凝治疗仍是该类患者的首选方案，90%以上人群能在抗凝治疗中获益，主要以血流动力学紊乱得到改善作为表现[7]。

表1 两组患者治疗前后凝血功能指标比较（±s）

表1 两组患者治疗前后凝血功能指标比较（±s）

注：与治疗前同组内比较，#P ＜0.05；与对照组同时间点比较，*P ＜0.05

对照组（n ＝38）PT（s） 治疗前 9.73±1.21 9.86±1.24治疗后 15.55±1.54# * 11.98±1.51#APTT（s） 治疗前 31.51±1.32 31.52±1.54治疗后 41.65±1.98# * 38.52±1.67#Fib（g/L） 治疗前 5.52±1.02 5.53±1.03治疗后 12.88±1.65# * 7.54±1.03#D-二聚体（mg/L）指标 时间 观察组（n ＝38）治疗前 2.39±1.03 2.46±1.05治疗后 1.11±0.16# * 1.31±0.14#t-PA（ng/ml） 治疗前 15.25±1.31 15.28±1.21 治疗后 10.51±1.03# * 5.88±1.65#

表2 两组患者治疗前后生命体征比较（±s）

表2 两组患者治疗前后生命体征比较（±s）

注：与治疗前同组内比较，#P ＜0.05；与对照组同时间点比较，*P ＜0.05；1 mmHg ＝0.133 kPa

对照组（n ＝38）呼吸频率（次/min）指标 时间 观察组（n ＝38）治疗前 28.21±1.32 28.22±1.64治疗后 17.21±1.36# * 22.14±1.85#心率（次/min）治疗前 92.65±1.31 92.58±1.54治疗后 74.45±1.97# * 84.51±1.24#PaO2（mmHg） 治疗前 66.52±2.41 66.53±2.54 治疗后 78.98±1.65# * 71.11±1.28#

表3 两组患者治疗前后血管内皮功能比较（±s）

表3 两组患者治疗前后血管内皮功能比较（±s）

注：与治疗前同组内比较，#P ＜0.05；与对照组同时间点比较，*P ＜0.05

对照组（n ＝38）sICAM-1（ug/L）指标 时间 观察组（n ＝38）治疗前 215.25±2.65 215.26±2.77治疗后 151.21±2.97# * 184.52±2.99#ET-1（ng/L） 治疗前 110.21±1.31 110.25±1.54治疗后 60.21±1.03# * 63.58±1.87#TXB2（μmol/L）治疗前 708.25±2.64 709.25±2.54治疗后 260.21±2.13# * 280.22±2.64#NO（μmol/L）治疗前 56.52±1.13 56.53±1.05治疗后 89.65±1.02# * 84.51±1.27#

表4 两组患者治疗后临床疗效和并发症发生情况

在抗凝治疗中，低分子肝素为常用药物，其能够对Xa 因子活性进行选择性抑制，低分子肝素分子量越小、抑制作用则越强，该药物主要是通过化学聚集或普通肝素经酶所产生的片段，能够结合抗凝血酶Ⅲ，进而对活化凝血因子产生抑制，能够促进纤维蛋白溶解，达到抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白、血小板聚集和释放的目的[8-9]。华法林也是常用治疗药物，其作用机制是通过对维生素K在人体肝细胞合成多种凝血因子中产生抑制，进而达到显著的抗凝效果，同时该药物还能在机体纤溶系统清除血栓过程中产生调节作用。但研究发现，应用华法林治疗后易增加血栓再形成风险，且易出现抗凝不足或抗凝过度情况[10-12]。利伐沙班为一类新型抗凝药物，其主要是通过直接拮抗游离并与Xa 因子结合，进而产生抗凝作用，该药物具有较多优势，比如代谢快、起效快等，且不会受到药物、食物的干扰，无需对其凝血功能进行监测，患者耐受性高、不良反应低[13]。该药物能够对Xa 因子的活性位点产生选择性阻断作用，进而通过外源性或内源性途径将X因子活化为Xa 因子，在凝血级联反应中具有重要作用。且利伐沙班能够促进机体形成新的血栓，使二磷酸腺苷酶活性得以提高，同时能够对ADP 诱导的血小板聚集产生抑制，对降低肺栓塞形成具有重要意义。有研究表明，将其与低分子肝素进行联合应用效果相比华法林联合低分子肝素效果更为显著，且能够使人体血清Xa 水平得以降低，促进患者凝血功能的改善[14]。

本文研究结果显示，治疗后，观察组患者PT、APTT、和Fib 高于对照组患者，D-二聚体和t-PA 均低于对照组患者；呼吸频率和心率均低于对照组患者， PaO2高于对照组患者； sICAM-1、ET-1 和TXB2 低于对照组患者；NO 高于对照组患者；观察组患者临床总有效率高于对照组患者，并发症发生率低于对照组患者，差异有统计学意义。综上所述，急性肺栓塞应用利伐沙班与低分子肝素治疗，效果显著，且能够显著改善其凝血功能，值得进一步推广与探究。