非酒精性脂肪性肝病患者肝脏脂肪含量与冠状动脉狭窄的相关性研究

陈敏灵 杨柳清 李 亮 衡先培 吴韦贤 林 伟

1 福建中医药大学附属人民医院（福建省人民医院）内分泌科，福建 福州 350001

2 福建中医药大学附属人民医院（福建省人民医院）超声科，福建 福州 350001

3 福建中医药大学附属人民医院（福建省人民医院）心内科，福建 福州 350001

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）除酒精和其他明确损伤肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要临床病理特征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤的进展性疾病统称，其包含非酒精性脂肪肝及由其发展来的非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝硬化和肝细胞癌等[1]。随着生活水平的提高NAFLD 患病率逐年上升，尽管NAFLD主要根据肝内的病理改变来定义，但肝外伴发疾病特别是心血管疾病是影响其预后的最重要因素，多项研究均提示脂肪肝与心血管病存在密切关系[1-3]，但目前国内仍缺乏脂肪肝中脂肪定量与冠心病严重程度的相关研究。为寻求简便、经济且相对无创的手段评估二者的关系，本研究以超声定量检测NAFLD 患者肝脏脂肪含量（liver fat content，LFC），以Gensini 评分评估冠状动脉狭窄（coronary artery stenosis，CAS）程度，旨在探讨NAFLD患者LFC 与CAS 及其病变程度的关系，以提高NAFLD患者心血管病预防和治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1～12 月福建中医药大学附属人民医院（福建省人民医院）收治353 例冠心病且同时行冠状动脉造影术及经腹部肝脏超声检查的患者，根据肝脏超声脂肪定量检查结果，将患者分为无NAFLD 组（LFC ＜9.15%，n ＝137）；NAFLD 组（LFC ＞9.15%，n ＝216）。排除标准：（1）合并其他心脏疾病如心脏瓣膜病、心肌病、心力衰竭等；（2）长期大量饮酒者（男性：乙醇量＞40 g/d；女性：＞25 g/d）或2 周内乙醇量＞80g/d，或病毒性肝炎、药物性肝炎、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；（3）合并其他脏器严重疾病如严重肝肾功能不全、脑血管疾病、活动性炎性反应、免疫系统疾病、造血系统疾病患者、结缔组织病、遗传和先天性代谢性疾病者等；（4）既往有经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术史。

1.2 方法

所有患者入院时详细采集病史包括性别、年龄、身高、体重、是否有吸烟史、是否合并糖尿病、高血压、高脂血症，并计算体质量指数（body mass index，BMI），并行肝脏彩色多普勒超声检查检测LFC评价脂肪肝程度。于入院后第2 天检测相关血液学指标，入院第3 天内行冠状动脉造影，以Gensini 积分评价冠状动脉狭窄程度。

1.3 诊断及评价标准

（1）诊断标准NAFLD 诊断标准参照2018 年《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》诊断标准[2]。高血压病诊断标准参照《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》[3]。糖尿病诊断标准参照《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[4]。

（2）冠状动脉Gensini 评分标准，由2 名经验丰富的医师对患者行规范冠脉造影术。运用美国心脏病协会制定的冠状动脉血管分段评价标准及Gensini 积分来评判CAS 程度[5]。应用Gensini 积分法对CAS 患者的冠状动脉病变程度进行定量分析：狭窄＜25%计1 分；狭窄25%～50%计2 分；狭窄51%～75%计4 分；狭窄76%～90%计8 分；狭窄91%～99%计16 分；狭窄＞99%计32 分。不同节段冠状动脉乘以相应系数：左主干病变×5；左前降支近段×2.5，中段×1.5，远段×1；第一对角支×1；第二对角支×0.5；左旋支近段×2.5，中段×1.5，远段和后降支均×1，后侧支×0.5；右冠状动脉近、中、远段和后降支均×1。以上积分求和，计算出每位患者的Gensini 总积分。由两位心内科副主任医师评估，计算均值。界定冠状动脉病变Gensini 评分＞0 分为CAS。根据Gensini 评分标准将NAFLD 组患者分为CAS 亚组和无CAS 亚组。

（3）超声脂肪定量检查方法及诊断标准，采用日本NemioMX 彩色超声诊断仪，腹部凸阵探头3.5～5.0 MHz。固定超声仪器时间补偿增益，测量深度设置为15 cm。图像增益设定在可以清楚的显示肝区回声的水平。取患者平卧位，获取肝右叶肋间隙超声图像和肝右肾矢状面超声图像。检查完毕后，应用HIH image 1.410 软件分析超声图像，计算肝肾回声强度比值和肝衰减系数等，最后得出LFC[6]。以LFC 超过9.15%为NAFLD 诊断标准。

（4）用日立7600 全自动生化分析仪测定空腹血 糖（fasting blood glucose，FPG）、 糖 化 血 红 蛋 白（HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL- C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL- C）、尿酸（uricacid，UA）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransa-minase，ALT）、 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶（aspartate aminotransferase，AST）；使用E170 电化学发光免疫分析仪测定血清空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）水平，并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）＝[FPG（mmol/L）×FINS（μU /L）]/22.5。

1.4 判定指标

18 kg/m2＜BMI＜24 kg/m2定义为体重正常，24 kg/m2≤ BMI ＜28 kg/m2定义为超重，BMI ≥28 kg/m2定义为肥胖。实验室指标中ALT 正常值为0～40 U/L，AST 正常值为0～40 U/L，TC 正常值为2.3～5.2 mmol/L，TG 正常值为0.4～1.8 mmol/L，HDL 正常值为1.29～1.55 mmol/L，LDL正常值为2.7～3.1 mmol/L，FPG 正常值为3.9～6.0 mmol/L，FINS 正常值为1.9～23.0 mIU/ml。

1.5 统计学方法

应用SPSS20.0 统计学软件对数据进行分，计数资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；相关性采用Pearson相关分析；NAFLD 患者发生CAS 采用Logistic多因素回归分析；当P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料及实验室指标比较

两组患者性别、年龄、吸烟者所占比例、饮酒者所占比例及实验室指标HDL 比较，差异无统计学意义；NAFLD 组患者BMI、高血压所占比例及糖尿病所占比例及均高于无NAFLD 组患者；实验室指标中TC、TG、LDL、FPG、FINS、HOMA-IR、LFC、ALT、AST 均高于无NAFLD 组患者；CAS 患者所占比例高于无NAFLD组；Gensini 评分高于无NAFLD 组患者，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。CAS 亚组患者BMI、高血压所占比例、糖尿病所占比例及吸烟者所占比例均高于无CAS 亚组患者；实验室指标中TC、TG、HDL、FPG、FINS、HOMA-IR、LFC 均高于无CAS 亚组患者；Gensini 评分高于无CAS 亚组患者，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.2 NAFLD 患者发生CAS 的多因素Logistic 回归分析

将高血压病、糖尿病、吸烟、BMI、TG、LDL、HDL、HOMA-IR、LFC 和FPG 自变量进行多因素Logistic回归分析。高血压、糖尿病、吸烟、BMI、TG、HOMAIR、LFC 是NAFLD 患者发生CAS 的独立危险因素（P＜ 0. 05，表3）。

2.3 不同LFC 分级下HOMA-IR 与Gensini 评分相关性

NAFLD 患者根据LFC 分级，72 例LFC ＜14.2%、72 例LFC14.3%～20.3%和72 例LFC ＞20.4%，Pearson 相关性分析显示，LFC ＞20.4%与血清HOMA-IR 和Gensini具有相关性（P＜0. 05，表4）。

3 讨论

NAFLD 患病率占总人口的 25%～45%[6-7]，在糖尿病及肥胖等人群中更高，本研究中冠心病行冠脉造影患者中NAFLD 患病率达61.2%。NAFLD 患者发生心血管疾病风险高于普通人群，严重威胁人类健康。NAFLD 早诊断对于患者的治疗至关重要，但目前国内仍缺乏脂肪肝脂肪定量与心血管病关系的相关研究。夏明锋等[6]建立的超声无创肝脏脂肪定量检测方法可利用普通超声诊断仪进行检测，能够反映脂肪肝严重程度，相比其他方法更为简便、经济且无辐射。

表1 两组患者临床资料及实验室指标比较

表2 两亚组患者临床资料及实验室指标比较

表3 NAFLD 患者发生CAS 的多因素Logistic 回归分析

表4 NAFLD 患者不同LFC 分级下HOMA-IR 与Gensini 评分相关性

文献中性别、年龄、饮食习惯、生活方式被证实是NAFLD 易感因素[8]。本研究中NAFLD 组与无NAFLD组男性、年龄、吸烟、饮酒所占人数比较，差异无统计学意义。可能原因是上述研究是基于一般人群，而本研究入组冠心病人群年龄较大，平均年龄＞60 岁，随着年龄增长可引起内分泌功能紊乱，性激素水平下降，影响脂肪代谢，运动量减少，更易出现肝脏脂肪沉积，因此NAFLD 患病率也高于普通人群，但人口统计学指标及生活方式未体现统计学差异，恰好可排除其对研究干扰。其次，代谢综合征组分方面，既往有研究显示NAFLD患者中有60%～80%肥胖人群，66%～85%有胰岛素抵抗及18%～33%的糖耐量减低或2 型糖尿病[7-9]。与以往文献相同的是，本研究结果显示NAFLD 组患者BMI、糖尿病、高血压、高脂血症及胰岛素抵抗患病率均高于无NAFLD 组患者。NAFLD 除肝脏的临床表现外，会增加心血管及代谢风险，NAFLD 患者发生心血管疾病风险比普通人群增加2 倍[1,7]。本研究结果显示，NAFLD 患者ALT、AST、CAS 患病率、Genisi 评分均高于无NAFLD组患者，说明NAFLD 患者不仅肝损伤加重，而且冠状动脉病变加重，与文献Treeprasertsuk 等[8]报道一致。

本研究结果显示高血压、糖尿病、吸烟、BMI、TG、HOMA-IR、LFC 是NAFLD 患者发生CAS 的独立危险因素，与Tavakoli 等[9]冠心病一般危险因素类似。多项循证研究认为脂肪肝与吸烟关系不明显，本研究也显示吸烟在两组患者中所占比例比较，差异无统计学意义。但CAS 亚组患者吸烟者所占比例均高于无CAS 亚组患者，而且吸烟是NAFLD 发生CAS 的独立危险因素，可见吸烟对心血管系统的损害作用显著。而糖尿病、高血压、高血脂、肥胖这些危险因素导致CAS 机制可能为通过内皮功能障碍、平滑肌细胞增生肥大、血管炎性反应、高凝状态、内膜脂质堆积纤维化等造成动脉粥样硬化，最终出现心血管病变[10-12]。目前LFC 是否为CAS 的危险因素仍存在争议，Treeprasertsuk 等[8]指出LFC 可能还不能预测冠心病的发生及病变程度，亦有研究表明LFC 是NAFLD 患者发生CAS 的独立危险因素[13]，本文研究结果与后者相同。其机制可能与脂代谢异常有关[14]，TG 在肝脏的积聚是NAFLD 肝细胞变性的主要原因，TG 升高可带动TC 升高，则可形成混合型高脂血症，TC和LDL-C 对心血管系统的作用以血管损伤为主。因此，NAFLD 患者的高LFC 及脂代谢异常参与心血管病发生发展，这与本研究结果FLC 是NAFLD 患者发生CAS 的独立危险因素相一致。

冠状动脉硬化与NAFLD 具有共同的高危因素，其中高血压、糖尿病、血脂紊乱、肥胖作为代谢综合征组分不仅是NAFLD 也是心血管病传统高风险因素，可见NAFLD 与心血管病的关系密切。既往研究认为NAFLD介入了动脉粥样硬化的发生发展，主要原因是两者有共同的病理学基础即胰岛素抵抗[15]。而本研究也提示NAFLD组HOMA-IR 高于无NAFLD 组，HOMA-IR 又是NAFLD合并CAS 独立危险因素。本研究为了进一步了解胰岛素抵抗在NAFLD 致冠状动脉粥样硬化中的作用，故采用国际公认的Gensini 评分评估研究对象CAS 严重程度，以LFC 三分位分组后，发现HOMA-IR 是NAFLD 发生CAS 的独立危险因素，并且与LFC、冠脉病变程度呈正相关。本研究提示HOMA-IR 是NAFLD、代谢综合征及相关心血管疾病的共同病理生理基础，可能参与NAFLD、动脉粥样硬化的发生和发展。

综上所述，NAFLD 通过多种途径促及方式进动脉粥样硬化特别是冠心病，而冠心病是心脑血管病的主要疾病部分，因此早期诊断并治疗NAFLD 对预防心脑血管病的发生具有非常重要的意义。总之，NAFLD 比冠心病发生更早，且二者有密切联系。NAFLD 患者应常规行肝脏脂肪定量检测，有利于对其早期冠状动脉粥样硬化的监测和及时干预。