低分子肝素药理学机制及适应证研究进展

刘晋仙，李玮涛，张在忠，李 荣，陈少鹏

(1.东营市食品药品检验中心，山东 东营 257091;2.东营天东制药有限公司，山东 东营 257067)

肝素类药物是临床用抗凝血类药物中研究最透彻、应用最广泛、效果最显著的一种，包含普通肝素(unfractionated heparin，UFH)与低分子肝素［1］(low molecular weight heparin，LMWH)，通常是指其盐类制品(如肝素钠，肝素钙等)。肝素问世已近百年，广泛存在于动物肺、肠黏膜、血管壁等组织中，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，是一种硫酸根取代的黏多糖［2］，迄今为止仍是最为有效的临床抗凝血、抗血栓药物。肝素抗凝血、抗血栓活性与分子量大小有关。由于普通肝素在临床使用中有出血等风险，其临床应用受到限制，随着对肝素临床及药理学研究的深入，低分子肝素应运而生。低分子肝素是由普通肝素经降解得到的分子量较小的肝素片断，其平均分子量为4000～6000 D，而普通肝素为15000 D［3］。与普通肝素相比，低分子肝素具有更高的抗Ⅹa/抗Ⅱ比(普通肝素为1∶1，低分子肝素为 1.5～4∶1)，从而有更强的抗血栓效果，较弱的抗凝血效果，大大降低了出血的危险。由于具有更低的平均分子量、分子量分布范围窄、性状比较统一，低分子肝素生物利用度高、皮下注射吸收好、口服易吸收、半衰期长、不良反应少、临床效应可预测性强［4，5］，在临床使用中早已超过普通肝素。低分子肝素的抗凝血、抗血栓作用机制与普通肝素类似，随着对低分子肝素临床使用及药理学研究的深入，发现除抗凝血、抗血栓功能外，低分子肝素对多病症具有很好的治疗效果，其临床使用范围越来越广泛。本文拟简要介绍低分子肝素的药理作用机制及临床适应证研究进展。

1 低分子肝素的结构与药理学作用机制

1.1 低分子肝素的化学结构与性质 肝素是由L－艾杜糖醛酸(或葡糖醛酸)和N－乙酰葡糖胺(或D－葡糖胺)形成的二糖单元重复构成的高度硫酸化的线性多糖［6］，如图1，属不均一的多糖分子。肝素为白色或浅黄色粉末，有吸湿性，其钠盐易溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有机溶剂。

普通肝素通过化学、酶法降解，得到分子量大为降低的低分子肝素。与普通肝素相比，低分子肝素分子量大为降低，蛋白结合率降低;分子量弥散度也大为改善，个体差异化率降低，从而其生化性质较为稳定，制剂临床效用稳定性大为提高，降低了抗凝不足或出血出现的几率。

1.2 低分子肝素的药理学作用机制 人体内凝血机制复杂，多种凝血因子(Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa)及凝血酶参与促进血栓形成［5，7］。

肝素本身不能直接灭活凝血因子，其抗凝活性是通过一种辅助因子抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)来实现的，AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活性中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子失去活性。AT普通情况下灭活凝血因子的速度非常缓慢，而肝素分子肝素分子中包含一个特殊的戊糖结构域，可以与AT的赖氨酸部位结合，使抗凝血酶AT的精氨酸活性中心构象发生改变，AT由凝血酶慢性抑制剂变为凝血酶快速抑制剂，灭活凝血因子的速度增加上千倍。肝素－AT复合体主要对凝血因子Ⅱa、Ⅹa进行抑制灭活:AT对Ⅱa的抑制需要肝素与AT、Ⅱa形成三联体复合物，要形成三联体复合物，肝素必须有足够测长度，研究表明至少要达到18个单糖，分子量在5400 D;对Ⅹa的抑制只需要肝素与AT结合，而不需要肝素也与Ⅹa结合，对肝素的分子量大小没有特定要求，只需要肝素分子具有特殊的戊糖结构域［8］，如图 2。

图2 肝素、AT复合物结合凝血因子Ⅱa、Ⅹa

普通肝素的平均分子量在15000 D，绝大部分在5400 D以上，可以同时灭活Ⅹa因子与Ⅱa因子，抗Ⅹa/抗Ⅱa约为1∶1。低分子肝素的平均分子量在4000～6000 D，大部分分子量在5400 D以下，灭活Ⅹa因子能力基本不变，但灭活Ⅱa因子能力大幅下降，抗Ⅹa/抗Ⅱa约为1.5～4∶1。由于具有更低的分子量，更高的抗Ⅹa，抗Ⅱa比值，低分子肝素较普通肝素具有生物利用度高、皮下注射吸收好、口服易吸收、半衰期长、不良反应少、临床效应可预测性强等优点，在临床上得到了广泛的应用。

2 低分子肝素的适应证研究进展

低分子肝素除了具有强大的抗凝血、抗血栓功能外，在临床应用及研究中发现，低分子肝素对多种病症有治疗作用。

2.1 传统抗凝、抗血栓应用 低分子肝素由其抗凝血、抗血栓作用，在治疗不稳定冠脉疾病、缺血性脑中风、肾病综合征中，在血透和血液滤过中，在预防、治疗肺栓塞和DVT形成中都具有重要临床应用价值，已经得到了医学界的广泛认同与验证。

2.2 抗炎、抗黏附作用 在应用过程中，低分子肝素表现出了有效的抗炎作用，对其抗炎机制的研究主要集中在低分子肝素对炎症细胞、炎症因子及黏附分子的作用，Wan等［9］研究发现，低分子肝素很可能通过干扰炎症细胞的组织浸润而抑制TNF－α诱发的白细胞在内皮细胞上的滚动、黏附和组织浸润，起到有效的抗炎作用。

2.3 对肿瘤治疗作用 大量临床数据显示，低分子肝素具有一定的抗肿瘤作用。Bobek等［10］对现有的文献资料进行了总结，认为低分子肝素抗肿瘤的主要机制为:①影响免疫系统，激活NK细胞;②抑制肿瘤细胞在纤维连结蛋白和层粘连蛋白基质上的黏附和迁移;③抑制肿瘤细胞与毛细血管壁的黏附;④抑制肿瘤组织血管生成;⑤抑制肿瘤细胞的耐药性;⑥能修饰癌基因表达，诱导程序性细胞凋亡或分化。闫钧等［11］研究低分子肝素在肝癌转移模型中的作用，实验表明低分子肝素有抑制肿瘤生长作用，通过抑制肿瘤血管形成有良好的抑制肿瘤转移的作用，短期皮下注射低分子量肝素对于延长晚期肿瘤患者的生存时间有积极作用。

2.4 在妇产科中应用 低分子肝素具有良好的抗凝血、抗血栓功能，同时不能通过胎盘，因此可以用于妊娠妇女患者，治疗易栓性，发挥保胎功能;低分子肝素可以减轻炎症，抑制抗体形成和补体介导的异常免疫反应，提高囊胚的着床率;低分子肝素可以抑制凋亡，参与胚胎对子宫内膜的黏附及侵入，促进滋养细胞增值分化和胎盘形成［12］。

低分子肝素具有良好的抗凝血、抗血栓效能，相比较普通肝素，具有更好更广泛的应用。随着对低分子肝素临床研究的深入，更多的适应证被发现，可以预见，未来低分子肝素在临床应用中的地位会越来越重要，要深入研究其药理作用。另外，低分子肝素的给药途径大部分为皮下注射，影响了其使用，近年来，研究人员大量开展了其口服制剂、喷雾吸入制剂等给药途径，有望进一步推动低分子肝素的应用。

［1］林平，林英，王晓红.低分子肝素［J］.临床军医杂志，2006，34(5):630 －632.

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［8］Hirsh J，Warkentin TE，Shaughnessy SG，et al.Heparin and low－molecular－weight heparin:mechanisms of action，pharmacokinetics，dosing，monitoring，efficacy，and safety［J］.Chest，2001，119(1 Suppl):64S －94S.

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［12］林建华，张建平，贺晶，等.低分子肝素在产科中的应用［J］.现代妇产科进展，2007，16(6):401 －409.