脓毒症毛细血管渗漏的研究进展

梁智辉 刘凯婷 林润培

【摘要】脓毒症是重症医学科常见的、复杂的、高致死性的临床综合征。脓毒症患者的主要死因是暴发性全身炎症反应引起的MODS。部分脓毒症患者可出现低蛋白血症、低血压、少尿、水肿、MODS等表现，即毛细血管渗漏综合征（CLS），而释放炎症介质导致多系统的、难以控制的毛细血管渗漏是脓毒症患者出现MODS的主要原因。CLS的主要病理生理学机制为高细胞因子血症引起的血管通透性增加。液体复苏是CLS治疗的重要组成部分。深入理解脓毒症毛细血管渗漏的病理生理学机制对临床工作有重要的意义。

【关键词】脓毒症;毛细血管渗漏综合征;病因;病理生理;诊断;治疗

【Abstract】Sepsis is a frequent， complicated and highly lethal disease in intensive care units. The main cause of mortality in sepsis patients is multiple organ dysfunction syndrome （MODS） caused by an explosive systemic inflammatory response. Some patients with sepsis may experience hypoalbuminemia， hypotension， oliguria， edema and MODS， namely capillary leakage syndrome （CLS）. The multi-system and uncontrollable CLS induced by the release of inflammatory mediators is the primary cause of MODS. The main pathophysiological mechanism of CLS is the increase of vascular permeability caused by hypercytokine. Fluid resuscitation is an essential part of treatment for CLS patients. Deep understanding of the pathophysiological mechanism of sepsis with CLS is of significance for clinical practice.

【Key words】Sepsis;Capillary leak syndrome;Etiology;Pathophysiology;

Diagnosis;Treatment

脓毒症是重症医学科常见的复杂的高致死性的临床综合征，是严重的公共卫生问题之一[1-2]。脓毒症的主要死因是MODS，主要原因是暴发性的全身炎症反应，包括炎性细胞的广泛激活，以及炎症介质的大量释放[3]。研究表明，脓毒症MODS的发病机制主要是毛细血管功能障碍。毛细血管功能障碍的主要特征是血管屏障功能受损和毛细血管通透性增加，导致富含蛋白质的液体外渗[4]。部分脓毒症患者可出现低蛋白血症、低血压、少尿或无尿、水肿、多MODS等表现，称之为毛细血管渗漏综合征（CLS）[5-6]。脓毒症的高病死率与毛细血管功能障碍引发的CLS有着密切的关系。本文拟对脓毒症毛细血管渗漏的相关研究进行综述，现报告如下。

一、导致毛细血管渗漏的疾病

导致毛细血管渗漏的疾病包括病毒性出血热（VHF）、卵巢过度刺激综合征（OHSS）、脓毒症、特发性系统性CLS、吞噬性淋巴组织细胞增多症、分化综合征、植入综合征等。

VHF是毛細血管渗漏的原因之一，与休克、血小板减少、凝血障碍和出血有关。OHSS主要表现为蛋白外渗、卵巢增大，人绒毛膜促性腺激素刺激卵泡发育，大量血管内皮生长因子释放入血，导致毛细血管渗漏，大量腹腔积液形成，加之卵巢肿大，引起腹部压力增加、呼吸困难、急性肾损伤（AKI）的发生。脓毒症是一种机体免疫系统过度反应，进而引起MODS的复杂炎症反应综合征，炎症介质大量释放导致难以控制的CLS是其主要死因。临床上主要表现为有效血容量下降、非心源性肺水肿、难以纠正的低氧血症、急性肾衰竭等。特发性系统性CLS的主要临床表现为反复发作的低蛋白血症、低容量性低血压、AKI、全身性水肿等[7]。吞噬性淋巴组织细胞增多症是由于细胞毒颗粒缺陷导致巨噬细胞异常活化、免疫应答持续增加、大量细胞因子释放入血，过度活跃的免疫反应引起的多系统疾病[8]。分化综合征是接受诱导治疗的急性早幼粒细胞白血病患者出现的并发症，以发热、肺水肿、胸腔积液、全身水肿、低血压和AKI为主要特征[9]。植入综合征是由于IL、TNF和IFN等释放入血，临床上以发热、低血压、水肿、胸腔积液、腹水等为主要表现，通常发生在造血干细胞移植术后。

部分药物被证明会引起CLS。细胞因子IL-2、IL-11和IL-12已被证明与CLS有关[10]。单克隆抗体可迅速导致全身性水肿、低血压、非心源性肺水肿和AKI，激活大量免疫细胞，导致多种细胞因子突然增加。

二、病理生理机制

导致脓毒症不良预后的根本原因在于过度激活的全身炎症反应。释放炎症介质导致多系统的、难以控制的毛细血管渗漏是脓毒症患者出现MODS的主要原因。呼吸系统可发生急性肺损伤（ALI）和ARDS，这是因为富含蛋白的液体外渗，导致难以纠正的低氧血症。急性肾衰竭是脓毒症患者主要死因之一。脓毒症早期肾血流量下降明显，肾灌注恢复后，肾功能仍无法恢复，提示存在CLS的可能。消化系统主要表现为胃肠道功能障碍、肠道菌群异位等。

引起CLS的疾病都有相同的潜在病理生理异常。毛细血管内皮细胞及基底膜共同组成了毛细血管屏障。毛细血管屏障发挥正常的功能有赖于毛细血管内皮细胞的完整性[11]。毛细血管屏障功能被破坏，导致毛细血管通透性增高，进一步出现CLS。脓毒症毛细血管渗漏的主要病理生理机制包括毛细血管内皮通透性增强、内皮细胞凋亡的增加、细胞膜破坏。

相邻内皮细胞之间的连接方式包括紧密连接和黏附连接。紧密连接是2个细胞间紧密相连的区域。紧密连接是多蛋白连接复合物，其一般功能是防止转运溶质和水的渗漏，并封闭细胞旁通路。紧密连接也可以通过形成小阳离子、阴离子或水的选择性通道作为泄漏通道。紧密连接由分支网络的封闭索组成，封闭索之间相互独立。因此封闭索数目越多，紧密连接防止离子通过的能力越强。组成紧密连接的蛋白质包括跨膜蛋白和细胞质蛋白。前者主要包括咬合蛋白、闭合蛋白、带状闭合蛋白（ZO）和连接黏附分子（JAM）蛋白等。咬合蛋白的分子量约为60 kDa，由四个跨膜结构域组成，形成1个细胞内环和2个细胞外环。这些环有助于调节细胞旁通透性。闭合蛋白的分子量约为20 kDa，有4个跨膜区和类似的环结构，在紧密连接中有着重要作用[12]。JAM是Ig超家族的一部分，分子量约为40 kDa。它的结构不同于其他的膜蛋白，JAM仅有1个跨膜蛋白。它有助于调节紧密连接的细胞旁通路功能，也参与帮助维持细胞极性[13]。咬合蛋白构成了细胞与细胞之间的结合点，ZO-1作为桥梁将咬合蛋白锚定于细胞骨架上。在炎性介质反复刺激下，细胞骨架蛋白的活动和内皮细胞的收缩引起连接蛋白结构和功能的变化，细胞裂隙形成，细胞间的通透性增大。黏附连接主要由钙黏蛋白充填。钙黏蛋白是依赖钙离子黏附分子。血管内皮细胞特异性表达内皮钙黏蛋。相邻细胞的钙黏蛋白相互连接，这对于维持血管通透性有重要作用。

炎性介質反复刺激致使毛细血管内皮细胞连接被破坏，血管通透性增加，白蛋白等大分子物质外渗。白蛋白外渗导致组织间隙胶体渗透压升高，进而引起循环血量的减少和水肿，临床主要表现为顽固性的低血容量、低蛋白血症、水肿等。轻度炎症刺激引起血管通透性增加，但内皮结构保持完整。严重炎症反应导致血管通透性显著增加[14]。尽管在其他CLS的病因中还没有研究内皮细胞连接的改变，但这些疾病相似的临床表现表明了相同的病理生理学基础。

三、主要诱因

1. 感 染

细菌释放的内毒素可导致毛细血管内皮细胞损伤，血管屏障功能受损，进一步可导致毛细血管通透性增高，出现毛细血管渗漏。

2. 机械通气

呼吸机相关肺损伤的主要病理生理机制为肺毛细血管通透性增高，富含蛋白质的液体外渗，可发生ARDS/ALI。国外学者研究亦发现，机械通气可引起IL-1、IL-2和TNF等炎症介质、细胞因子分泌增加，而炎症介质和细胞因子进一步会损伤毛细血管内皮细胞，导致毛细血管渗漏的发生。此外，肺泡内的细菌与毒素亦会导致毛细血管内皮细胞的损伤。高压通气时会刺激炎症细胞聚集并释放炎症介质，内皮细胞受损，毛细血管通透性增加。动物试验显示，随着通气时间的延长，支气管肺泡灌洗液中蛋白含量及炎症因子明显升高。高呼气末正压通气时，毛细血管内皮细胞断裂，毛细血管通透性增加，加速了毛细血管渗漏的发生。

3. ARDS

脓毒症是ARDS/ALI的重要易感因素。ARDS的病理特征之一是肺微血管通透性增高。Marx等（2003年）研究证实ARDS是CLS发生的独立危险因素。

4. 炎性参数

血管生成素-2（Ang-2）水平与脓毒症的病情严重程度相关。Ang-2主要表达于血管内皮细胞，当内皮细胞活化时表达量升高。Ang-2促使毛细血管内皮细胞间隙增大，毛细血管通透性增加。血管紧张素-2通过调节血管内皮细胞生长因子的释放增加毛细血管的通透性，在炎症发展过程中有关键的作用。

四、诊 断

目前CLS的诊断主要依靠以下辅助检查结果：同时出现中心静脉压下降、血清白蛋白降低、氧合指数降低，影像学提示肺间质渗出性改变，并有血细胞比容增加、全身进行性水肿、胸腹腔积液等。中度至重度CLS的表现往往与败血症性休克较难区分[15]。过敏性休克CLS的鉴别诊断中也应加以考虑[16]。最后，遗传性、获得性、嗜酸性粒细胞增多性血管水肿可表现为皮肤、上呼吸道和胃肠道水肿，并易与CLS混淆。

五、治 疗

目前，CLS的治疗原则为：在治疗原发病基础上维持有效循环血量，改善毛细血管通透性，预防重要脏器缺血缺氧。液体复苏是CLS治疗的重要组成部分。在轻度CLS病例中，尽早使用液体复苏可稳定血压并改善AKI。考虑到肺水肿和ARDS的风险，一旦血流动力学稳定，就应使用利尿剂。连续性肾脏替代治疗（CRRT）不仅可维持机体内环境稳定，也可清除细胞因子、调节机体免疫功能。CRRT可清除炎症介质，减轻血管内皮细胞损伤，改善毛细血管渗漏，防止病情进展，提高存活率。CRRT同时能缓慢清除体内多余体液，降低组织和器官水肿，又能补充有效循环血量，降低低血压发生率，维持机体血流动力学稳定。糖皮质激素具有抑制炎症反应、降低毛细血管通透性的作用。部分CLS对激素无效，可能是因为导致内皮细胞损伤的因素不受激素影响。免疫球蛋白可能是目前治疗CLS和预防复发的最有效方案[17]。免疫球蛋白对CLS有效，可能与其本身免疫调节作用有关：免疫球蛋白阻断白细胞表面Fc受体，控制炎症反应，同时具有抗细胞因子特性，抑制白细胞介素产生[18]。

六、总 结

一系列不同的疾病会导致CLS。主要的病理生理学机制为高细胞因子血症引起的血管通透性增加。液体复苏是CLS患者治疗的重要组成部分。对于任何出现脓毒症综合征的患者，特别是在没有明确的感染迹象时，不能排除CLS的诊断。提高对这一问题的认识可以识别更多的病例，并最终更好地了解CLS的发病机制和治疗方法。

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（收稿日期：2020-01-19）

（本文編辑：林燕薇）