急性淋巴细胞性白血病的眼部表现研究进展

胡文强 纪晓萍 王彩霞 孙冬梅 刘早霞

【摘要】随着现代诊断技术和化学治疗水平的改进，白血病患者生存率不断提高，白血病浸润眼部的临床症状也越来越多样化。肿瘤细胞几乎可以侵及所有眼部结构，掌握白血病的眼部表现对眼部疾病诊断和治疗有重要意义。该文就急性淋巴细胞性白血病的眼部表现进行探讨，包括肿瘤细胞的原发（直接）和继发（间接）浸润，并阐述其发病机制。

【关键词】急性淋巴细胞性白血病;眼组织;浸润

【Abstract】With the improvement of modern diagnostic techniques and the level of chemotherapy， the survival rate of patients with leukaemia is constantly increasing and the clinical symptoms of ocular infiltration of leukemia are becoming more and more diverse. Leukemic cells can almost invade all ocular tissues. Mastering the ophthalmic manifestations of leukemia is of great significance for the diagnosis and treatment of ocular diseases. In this article， the ophthalmic manifestations of acute lymphoblastic leukemia including primary （direct） and secondary （indirect） infiltration of leukemic cells were investigated to  unravel the underlying pathogenesis. 

【Key words】Acute lymphoblastic leukemia;Ocular tissue;Infiltration

急性淋巴細胞性白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。异常增生的原始细胞可在骨髓内聚集并抑制其正常造血功能，同时可侵及骨髓外组织。除中枢神经系统和睾丸外，眼部是急性淋巴细胞白血病最常侵及的髓外组织。Russo等[1]和Ohkoshi 等（1992年）研究报告显示，ALL患者出现眼部浸润症状，多与白血病复发和中枢神经系统受累有关，且此类患者预后较差、生存率低。眼组织是可以直接观察白血病细胞侵及血管和神经的唯一部位，同时眼部病变是白血病累及全身的一个表现，也可以是白血病复发的最初症状，因此掌握白血病眼部表现对白血病初诊及复发患者的早期诊断、治疗有着重要的指导意义[2]。

一、发病情况

ALL多见于儿童，占儿童白血病70%以上，占成人白血病的20%左右。儿童多预后良好， 5年生存率可以达到90%;而成人患者预后较差，80% ～ 90%的患者病情可达到完全缓解（CR，即白血病的症状和体征消失，初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失），5年生存率仅30% ～ 40%[3]。Reddy等（2004年）报道，49%的ALL患者在白血病最初诊断时即出现眼部受累，有的患者会伴有严重的眼部表现，有的患者眼部无症状，但有浸润表现。

二、眼部表现及发病机制

白血病的眼部侵犯方式可分为：肿瘤细胞的原发性（直接）浸润、继发性（间接）浸润。原发性浸润可表现为眼前段葡萄膜的直接浸润、眼眶浸润、中枢神经系统受累时神经眼科体征。继发性改变可由血液系统异常（贫血、血小板减少、血液高黏度）、化学治疗、机会性感染及药物的毒副作用等引起。

1.视网膜

视网膜不仅可能受到白血病细胞的直接浸润，还可受到血液系统中贫血、血小板减少、血液高黏度的继发影响。视网膜病变多有以下表现：①视网膜出血，可发生于各级血管，通常位于后极部，呈圆形或火焰状。视网膜出血多伴有中心白斑（Roth斑），多是由细胞碎片、毛细血管栓塞或白血病细胞聚集而成[5-6]。②视网膜血管迂曲扩张，是由于血液高黏度引起;血管周围常伴有血管鞘，这种鞘被认为是白血病细胞对血管周围组织的浸润或白血病细胞的局部聚集所致[5]。③棉绒斑，由阻塞小动脉的细胞群引起，表现为神经纤维层坏死[6]。④根据少量病例报道所示，视网膜病变也可出现视网膜中央动静脉阻塞，可能由血液黏度增加或血管壁的浸润引起[7-8]。⑤ALL患者出现增殖性视网膜病变在临床上也有报道[9]。由于血液高黏度、白细胞栓塞等原因，血液淤滞，导致视网膜缺血、灌注不足，进而导致视网膜出血、增殖形成纤维血管膜、新生血管膜及视网膜脱离，此时患者需行眼底激光及玻璃体切除手术。

2.脉络膜

根据白血病患者尸检研究及组织病理学报告显示，ALL中脉络膜组织的浸润发生率相对较高，且病理改变最为显著。一般在视网膜或视网膜色素上皮出现改变时，我们才会注意到脉络膜病变的发生[2， 6]。白血病细胞通过浸润脉络膜血管的内外组织进入眼内，尤其是后极部脉络膜[2， 10]。有文献报道，激光散斑血流成像（LSFG）和增强深部成像的光学相干断层扫描（EDI-OCT） 可无创性评价脉络膜受累的活动性，同时也可观察到脉络膜受累后的血液动力学改变。脉络膜浸润在光学相干断层扫描（OCT）上表现为脉络膜斑片状或弥漫性增厚;激光散斑血流成像（用于监测脉络膜视网膜疾病中脉络膜循环血流动力学变化）检查提示脉络膜血流速度减低，可能是由于白血病细胞粘附于脉络膜血管内壁或血管外白血病细胞对血管产生压迫所致。由于血流阻塞和白血病细胞对脉络膜的浸润，脉络膜间质组织液体增加，导致脉络膜厚度增加。Takita等[11]的病例报道中可见，患者化学治疗后， OCT和LSFG提示脉络膜厚度减低、血流速度增加，进一步验证了这一观点。白血病浸润脉络膜的经典表现是浆液性视网膜脱离（SRD）。研究表明，SRD与白血病细胞浸润脉络膜组织有密切联系，其荧光血管造影可见多灶性高荧光或呈“星空”样，晚期荧光素弥漫性渗漏至视网膜下。白血病患者达到完全缓解后，也可发生SRD，这是由于血视网膜屏障的作用，化学治疗药物很难进入眼内，视网膜脉络膜内白血病细胞避免了化学治疗药物的影响，诱导缓解治疗后白血病细胞迅速增多。有研究学者认为，SRD的发病机制是由于白血病细胞对脉络膜的浸润导致脉络膜血流量减少，进而引起视网膜色素上皮的缺血和细胞紧密连接的破坏，视网膜色素上皮功能缺失，外屏障功能破坏，液体在网膜下积聚，临床上表现为SRD[12]。SRD患者经过全身化学治疗和鞘内化学治疗后，病情多有明显改善，网膜回落、视力逐渐提高[14]。

3.視神经

当ALL累及中枢神经系统，可出现视神经受累症状，如眼痛、视力不同程度下降，视盘水肿和出血;累及颅神经时，引起眼外肌麻痹等[15]。视神经受累可能是由于白血病细胞直接浸润视神经，或浸润视网膜血管周围组织，对视神经产生压迫，或中枢神经系统参与，颅内压升高导致视神经水肿[6， 14， 16]。另一方面，因为有些化学治疗药物不能通过血脑屏障，即使在白血病缓解期也会出现视神经受累。白血病细胞可侵犯视神经浅层和视神经深层。若浸润视神经浅层，可表现为两种形式，一种在筛板前出现绒毛状浸润，此时可能伴有视神经水肿和不同程度的出血，视力仅有轻微的改变，当出血水肿累及黄斑区，视力会有明显的下降;另一种是肿瘤细胞累及视神经筛板后，视力会明显下降。若视神经深层出现浸润时，需及时给予放射治疗，以挽救视力。也有病例报道，视神经浸润可先于白血病复发出现，提示可能是白血病复发的独立眼部表现。因此，即使白血病患者腰椎穿刺阴性，仍建议行进一步的鞘内化学治疗和局部放射治疗。白血病视神经浸润，被认为是眼科急症，一旦视神经受累，可能会出现不可逆的视力丧失。白血病性视神经浸润不仅对于视力而且对于整个病程至关重要，应在视神经不可逆性损害之前，立即进行治疗[13， 17]。

4.虹 膜

白血病累及葡萄膜前段较为罕见，文献报道大多数病例患有ALL，多伴有中枢神经系统浸润或白血病复发。虹膜病变可呈弥漫性或结节性。如果虹膜弥漫性受累，虹膜会出现异色，呈灰白色。如果结节性受累，可累及延伸至瞳孔边缘。临床主要表现为结膜充血、急性虹膜睫状体炎，也可表现为眼压升高，可能是由于白血病细胞浸润小梁网，或虹膜出现新生血管，堵塞房角引起[15， 18]。Selvan等[19]报道了一例中枢神经系统受累的ALL患者，出现了典型的玻璃体视网膜浸润、新生血管性青光眼表现。当出现虹膜浸润时，局部类固醇可起到一定治疗效果，但常容易复发，而低剂量局部前段照射可完全缓解虹膜病变。

5.玻璃体

白血病浸润玻璃体并不常见，因为视网膜内界膜可作为白血病细胞浸润玻璃体的屏障，但肿瘤细胞仍可通过视盘新生血管进入玻璃体内，表现为玻璃体浸润或出血，严重影响视力[6， 13， 20]。

6.眼 眶

几乎所有白血病都可累及眼眶，常见于淋巴细胞白血病。眼眶浸润多表现为眼球突出、眼睑水肿、疼痛，也可表现为眶周脓肿，这是由于肿瘤细胞浸润或免疫抑制导致的眼周组织感染。在髓性白血病中，眼眶可出现“绿瘤”或粒细胞性肉瘤，组织病理学上是典型的白血病细胞浸润。有病例报道，ALL累及眼眶时可出现眶后肿物，也可累及泪腺等其他组织[21]。

7.眼部继发感染

白血病血液系统继发性改变（如贫血、血小板减少、白细胞改变）、化学治疗药物及机体免疫抑制，增加了眼部机会感染的可能性。临床症状缓解的患者更容易感染，尤其是骨髓移植后免疫抑制的患者。常见的感染包括病毒（巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、腮腺炎病毒）、细菌、真菌（曲霉、白假丝酵母菌）、原生生物（弓形虫）。巨细胞病毒性视网膜炎是最常见的机会性感染，通常发生于化学治疗维持阶段和骨髓移植患者。巨细胞病毒与其他疱疹病毒、腮腺炎病毒等可侵及视网膜，引起坏死性视网膜炎及渗出性、孔源性视网膜脱离。疱疹病毒可感染角膜，出现角膜溃疡、角膜炎等。腮腺炎病毒也可导致葡萄膜肉芽肿。真菌是白血病眼部感染的常见原因，尤其是白假丝酵母菌可引起葡萄膜炎、视网膜炎及棉絮状或雪球样的玻璃体炎症改变[21]。在Gordon等[22]的病例报道中，早期脉络膜视网膜感染的临床表现与白血病浸润相似，因此，临床上出现的眼部症状必须确定是白血病浸润引起，还是机会性感染引起，需要结合患者病史和全身状况，询问患者过去的骨髓移植，以及类固醇或其他免疫抑制剂的使用情况，患者应该接受全身检查，包括全血计数、腰椎穿刺、MRI等。

8.药物毒副作用及其他

长春新碱对中枢神经系统有毒性，会影响动眼神经，造成动眼神经麻痹，还会引起角膜感觉减退、视神经萎缩、短暂性皮质盲。全身皮质固醇类激素可引起眼压升高、后囊下浑浊。靶向药物如伊马替尼可导致眶周水肿、结膜充血、视力模糊等。白血病病程中结膜受累较为罕见，多见于淋巴细胞性白血病患者，组织病理学显示，结膜固有层受累，可呈弥漫状或斑片状，也可表现为结膜肿瘤。

三、治 疗

关键是治疗原发恶性肿瘤。通过诱导缓解治疗、缓解后强化巩固和维持治疗三个阶段，最大程度地扼杀肿瘤细胞。经过全身化学治疗后，SRD可迅速缓解，并回归至正常解剖位置。若治疗后的视功能未改善，应考虑由血液系统异常、机会性感染、药物毒副作用等继发原因引起，可通过细针穿刺或视网膜切开进行脉络膜组织活检。当眼组织受到白血病细胞浸润，对全身化学治疗无反应时，建议增加局部放射治疗。视神经受累时，应及时给予其鞘内化学治疗和局部放射治疗。眼眶放射治疗是国际公认的治疗白血病视神经浸润方法。

四、结 论

虽然眼科医师在白血病系统治疗中起到次要作用，但对其眼部病变做出早期诊断，及时干预，可为患者争取更好的视力预后。建议白血病患者及时进行眼科检查，至少每6个月定期检查一次。

参 考 文 献

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（收稿日期：2020-02-18）

（本文編辑：杨江瑜）