二丁酰环磷腺苷钙联合阿维A治疗中重度斑块状银屑病的临床疗效观察

阴亚坤，赵滨，李冬芹，尹光文

（1.郑州大学第一附属医院，河南郑州450000；2.河南省直第三人民医院，河南郑州450000）

斑块状银屑病是临床上寻常型银屑病的常见类型，皮疹顽固，治疗较为困难。环磷酸腺苷（cAMP）是体内重要的第二信使，参与调节炎性反应，其水平降低可导致表皮细胞过度增殖及角化不全。磷酸二酯酶（PDE）抑制剂可通过提高内源性cAMP水平来治疗银屑病，目前已被批准用于斑块状银屑病的治疗[1]。二丁酰环磷腺苷钙是化学合成的cAMP的衍生物，为探讨二丁酰环磷腺苷钙治疗斑块状银屑病的有效性和安全性，笔者应用二丁酰环磷腺苷钙联合阿维A胶囊治疗中重度斑块状银屑病，取得满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 入选标准 ①年龄18～60岁，男女不限，符合斑块状银屑病的诊断标准；②皮损面积≥3%体表面积，皮肤病生活质量指数（DLQI）≥6分的中重度斑块状银屑病患者[2]；③肝、肾功能、血脂、血糖正常，无心脑血管疾病，非妊娠及哺乳期妇女；④1个月内未系统应用过糖皮质激素、免疫抑制剂、维A酸、生物制剂及其他系统性治疗银屑病的药物。

1.2 一般资料 2017年1月—2018年12日我科治疗的90例符合入选标准的中重度斑块状银屑病患者，随机分为试验组和对照组。最终完成试验共84例，其中试验组43例，男23例，女20例，年龄19～57岁，病程2个月～17年；对照组41例，男24例，女17例，年龄18～59岁，病程3个月～20年。2组性别、年龄、病程、治疗前银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）评分、DLQI评分等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 对照组给予阿维A胶囊（重庆华邦制药有限公司生产，国药准字H20010126，规格为10mg/粒），根据患者质量给予20 mg/d或30 mg/d，分次口服，与食物同服，同时给予卤米松软膏（香港澳美制药厂生产，国药准字号HC20100039）外用，2次/d，疗程2周。试验组在对照组相同用药基础上加用二丁酰环磷腺苷钙（商品名：力素，上海第一生化药业有限公司生产，国药准字H31022649，规格20 mg/支）40 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，1次/d，疗程2周。分别于治疗前和治疗后检查血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血脂，并记录治疗后不良反应。

1.4 疗效判定 采用PASI评分，对治疗前后进行疗效评估。治愈：PASI评分下降＞90%；显效：PASI评分下降60%～90%；好转：PASI评分下降30%～59%，无效：PASI评分下降＜30%。总有效率=（治愈例数+显效例数）/总病例数×100%。采用DLQI评分，评定治疗前后患者生活质量的变化。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25软件进行统计学处理，计量资料以（±s）表示，采用 t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗后PASI评分变化 试验组治疗前 PASI评分平均为（19.44±3.60）分，治疗后 PASI评分平均为（7.46±3.17）分，差异有统计学意义（t=16.364，P＜0.05）；对照组治疗前 PASI评分平均为（18.48±3.14）分，治疗后PASI评分平均为（9.39±3.54）分，差异有统计学意义（t=12.295，P＜0.05）；且治疗后试验组PASI评分比对照组PASI评分下降更明显，差异有统计学意义（t=-2.632，P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者PASI评分比较 （分，±s）

表1 2组患者PASI评分比较 （分，±s）

注：t*为治疗后2组PASI评分的比较。

组别 治疗前 治疗后 t P t* P*试验组 19.44±3.60 7.46±3.17 16.364 0.00 -2.632 0.01对照组 18.48±3.14 9.39±3.54 12.295 0.00

2.2 2组患者治疗后临床疗效 试验组43例患者中治愈3例，显效29例，好转9例，无效2例，总有效率为74.42%。对照组41例中治愈2例，显效20例，好转15例，无效4例，总有效率为53.66%，2组总有效率比较差异有统计学意义（χ2=3.94，P=0.047＜0.05）。见表 2。

表2 2组患者疗效比较 例（%）

2.3 2组患者生活质量变化（DLQI评分） 试验组治疗前 DLQI评分平均为（18.58±3.50）分，治疗后DLQI评分平均为（9.53±2.67）分，差异有统计学意义（t=13.482，P＜0.05）；对照组治疗前 DLQI评分平均为（17.27±3.55）分，治疗后DLQI评分平均为（10.80±3.08）分，差异有统计学意义（t=8.801，P＜0.05）；且治疗后试验组DLQI评分和对照组DLQI评分相比下降更明显，差异有统计学意义（t=-2.022，P=0.046＜0.05）。见表 3。

表3 2组患者DLQI评分比较 （分，±s）

表3 2组患者DLQI评分比较 （分，±s）

注：t*为治疗后2组DLQI评分的比较。

组别 治疗前 治疗后 t P t* P*试验组 18.58±3.50 9.53±2.67 13.482 0.00 -2.022 0.046对照组 17.27±3.55 10.80±3.08 8.801 0.00

2.4 不良反应 试验组患者有2例在首次用药时出现胃部不适、恶心反应，经调慢输注速度，给予对症处理后，症状逐渐消失，再次用药后未见不良反应发生。试验组有13例，对照组有12例出现口干，口唇脱屑，均未影响患者正常生活，未予特殊处理。2组患者治疗后均未出现肝肾功能异常、血糖、血脂升高等严重不良反应。

3 讨论

银屑病是一种遗传因素和环境因素等多种因素相互作用诱发的慢性炎症性复发性疾病，免疫因素在其中起重要作用，通过以T淋巴细胞介导为主，多种免疫细胞及细胞因子共同参与，引起异常角质形成细胞过度增殖[3]。斑块状银屑病临床最常见，占寻常型银屑病的90%，和急性点滴状银屑病相比，皮疹顽固，治疗困难，严重影响患者的生活质量。阿维A有调节表皮角质形成细胞增殖、分化、抑制中性粒细胞趋化的作用，使银屑病角化不全的表皮正常化，是临床上治疗斑块状银屑病的常用药物。

cAMP是体内重要的第二信使，其参与调节炎性反应，细胞内cAMP水平升高对多种细胞产生一系列的抗炎性反应作用，导致炎性介质的减少和抗炎介质的增加[4]。但由于其不易透过细胞膜，而且进入细胞内的cAMP很快地被细胞内的PDE降解为单磷酸腺苷（AMP），降低蛋白激酶A活性，导致促炎性介质的产生（如 TNF-α、IL-12、和 IL-23等），并抑制抗炎性细胞因子（如IL-10等）的作用[5]。银屑病患者血浆中或皮损处cAMP水平降低，促炎性介质释放，花生四烯酸代谢产物白三烯B4增高，引起淋巴细胞浸润，中性粒细胞趋化异常，最终导致表皮细胞过度增殖及角化不全[6]。故通过各种途径提高cAMP水平，可抑制炎性介质释放和花生四烯酸代谢，从而减少炎性细胞浸润，抑制表皮细胞分裂和增殖，改善银屑病皮损[7]。Apremilast是一种小分子PDE4抑制剂，由于其能提高内源性cAMP水平，已被批准用于斑块型银屑病的治疗[1]。Lin等[8]报道2-丁基乙酰氨基苯甲酸酯（HFP034）可提高皮肤的cAMP浓度，从而抑制角质细胞来源的趋化因子表达和中性粒细胞浸润，可明显改善小鼠模型的银屑病炎性反应。

二丁酰环磷腺苷钙为化学合成的cAMP的衍生物，临床上已用于银屑病的治疗，为探讨二丁酰环磷腺苷钙治疗斑块状银屑病的有效性和安全性，笔者应用二丁酰环磷腺苷钙和阿维A胶囊联合治疗中重度斑块状银屑病2周，结果显示二者联用的有效率明显高于单用阿维A治疗（P＜0.05）。2组患者的PASI评分和DLQI评分均较治疗前有明显改善，且试验组的PASI评分和DLQI评分下降比单用阿维A组更为明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。

二丁酰环磷腺苷钙作为化学合成的cAMP衍生物，属蛋白激酶激活剂，渗透性强，能够更好地渗透进细胞内，提高细胞内的cAMP水平，且能对抗机体内PDE对cAMP的降解破坏作用，故其作用时间和速度均比cAMP持久和迅速，从而减少炎性细胞浸润，抑制表皮角质形成、细胞过度增生，促进细胞正常分化，推测这是临床上治疗银屑病的作用机制。

目前国内应用二丁酰环磷腺苷钙治疗银屑病的报道较少，笔者的研究结果表明二丁酰环磷腺苷钙和阿维A胶囊联合治疗中重度治疗斑块状银屑病临床有效，并能明显改善银屑病患者的生活质量，且不良反应小。治疗过程中仍有少数患者出现恶心、胃部不适等反应，建议临床应用时应尽量减慢滴速，密切观察。但笔者的研究仅观察了二丁酰环磷腺苷钙治疗2周后的临床疗效和不良反应，远期疗效和不良反应仍有待进一步研究观察。